备课素材：锌的生理功能及与疾病-2025-2026学年高一上学期生物人教版必修1

锌的生理功能及与疾病 先看一道试题： 关于人体所含矿物质的作用，下列说法正确的是： 　　 A.锌能加速人体的生长发育 　　 B.人体贫血主要是因为缺铁 　　 C.碘通过甲状腺素发挥生理作用 　　 D.氟的主要功能是参与造血过程 　　解析： 　　A项：锌参与了体内碳酸酐酶、DNA聚合酶、RNA聚合酶等许多酶的合成及活性发挥，也与许多核酸及蛋白质的合成密不可分。如果体内的锌供给充足，胱氨酸、蛋氨酸、谷胱甘肽、内分泌激素等合成代谢就能够正常进行。因而，可维持中枢神经系统代谢、骨骼代谢，保障、促进儿童体格(如身高、体重、头围、胸围等)生长、大脑发育、性征发育及性成熟的正常进行。所以，“锌能加速人体的生长发育”表述正确。 　　 B项：贫血是人们身体上常见的疾病，尤其是缺铁性贫血的患病最多。人体要是缺铁，体内的血红蛋白的生成就差，明显的会出现面色苍白、头晕、乏力、气促等症状。所以，“人体贫血主要是因为缺铁”表述正确。 　　 C项：碘是人体中不可缺少的微量元素，通过甲状腺素发挥其生理作用，包括促进蛋白质的 　　 合成、活化多种酶、调节能量转换、加速生长发育、维持中枢神经系统结构及功能、保持机体正常的生理功能及新陈代谢、促进儿童的智力发育等。所以，“碘通过甲状腺素发挥生理作用”表述正确。 D项：氟一旦与其它元素结合，就会成为耐热、难以被药品和溶剂侵蚀的具有“高度安全性能”的化合物，化合物化学性质稳定，氟具有很强的非金属性。但是，氟不参与造血过程。此选项不符合题意，故排除。 答案: ABC 此题A选项考查了微量元素锌的功能。 那么，锌有哪些功能？ 锌是所有生物所必需的微量元素,在人体内的含量仅次于铁。锌是唯一具备氧化还原惰性的金属,是理想的辅助因子,它作为 300 多种酶的催化剂和几千种蛋白质的锌指结构域,在生命活动中起着至关重要的调控作用。 1.人体内锌的代谢及稳态调节 1.1 锌的来源、吸收和利用 人体没有专门的锌储存库,每天必须摄入足量的锌。锌主要来源于食物,如动物内脏和谷物产品等。食物中的锌绝大部分在小肠中被吸收,被吸收的Zn2+通过锌转运蛋白 ZnT1 从肠道运输到血液。血液中的Zn2+大多数与血清蛋白结合,小部分与转铁蛋白、a2-巨球蛋白,氨基酸等配体结合、再通过转运蛋白 ZIP1和 ZIP4运送到组织和细胞,主要集中在肝脏、胰腺和视网膜等组织中,进而被利用行使各项生理功能。 1.2 锌的细胞转运运输和稳态调节 锌转运蛋白包括ZIPs家族(Zrt- and Int-like protein family)和 ZnTs 家族(Zine transporter ZnT family),在锌稳态的维持和锌在细胞内外的运输中发挥重要作用。目前人体中已确认了 24种锌转运蛋白,主要分布在细胞膜或细胞器腹上。ZIPs家族有14个成员(ZIP1-14),主要负责转运Zn2+至细胞内;而 ZnTs 家族有 10 个成员(ZnT1-10),主要将Zn2+转运到细胞外或到细胞器内,进而降低胞质的锌浓度。此外,金属硫蛋白(MTs)是一类金属结合蛋白,对锌的运输、储存和供应也起着动态调控作用。 细胞内Zn2+稳态的维持,需要各种锌转运机制的协同配合。当细胞受到高浓度Zn2+刺激时,会通过MTS 结合游离态的Zn2+或通过 ZnT 家族蛋白,把游离态Zn2+转运到细胞器内或是排出细胞外,使胞质内Zn2+浓度恢复平衡。当细胞受到低浓度“刺激时,胞质内的含锌蛋白或细胞器释放存储的Zn2+,同时 ZIP 蛋白可从胞外摄人Zn2+,以维持细内Zn2+的动态平衡。 2.锌的主要生理功能 2.1 参与基因表达调控 锌在基因表达上的作用主要与锌指蛋白(ZFP)有关。ZFP是一类含锌指结构域的蛋白质,具有结合Zn2+的能力和手指状结构。Zn2+可稳定锌指蛋白中α -螺旋结构,使得α-摞旋能镶嵌于 DNA 大沟中。ZFP是人类基因组最大的转录因子家族,通过与特定的 DNA 序列结合,影响基因的转录活性,从而调控基因的表达,在人体的代谢、发育、分化及细胞凋亡等生命活动中发挥重要作用。它们也可通过与其他蛋白相互作用,影响细胞内信号通路的活性，进而影响细胞的生死决策。 2.2 参与抗氧化防御 锌的抗氧化性并不是直接消除活性氧(ROS),而是起间接作用。锌可增加抗氧化酶的活性,或作为氧化还原惰性金属与过渡金属(如铁和铜)竞争性地结合特定位点,抑制ROS的生成。有些蛋白质与锌结合后能够直接清除ROS.如 MTS。锌还可与膜蛋白易被氧化的巯基结合,防止膜被氧化,从而维持生物膜的正常形态和功能。 2.3 参与免疫调节 在先天性免疫中,锌与中性粒细胞的趋化、吞噬和杀菌过程密切相关。锌在调控 Tol样受体4传递的信号途径中起关键作用,影响单核细胞的生成和1L-1β、TNF-α和IFN-r等与炎症相关的细胞因子的分泌。锌还通过调控巨噬细胞模式识别受体的表达水平,有效调节 M1/M2 型巨噬细胞的比例,而 ZIP 和ZnT 的水平对树突状细胞(DC)的成熟过程以及 DC上Ⅱ型主要组织相容性复合物(MHCⅡ)和共刺激分子的表达产生影响。 锌稳态失调会使细胞因子I-1、1L-2、1L-4 利IFN-r等的分泌受抑制,表现为胸腺萎缩,1L-2活化T细胞通路发生紊乱、T 细胞增殖和成熟受阻;T 细胞分化出现障碍,Thl/Th2 比率下降,从而使T细胞介与的免疫反应受损。锌还与补体反应有关,适当补充锌能加强补体联级效应、促进补体活性,有利于加强吞嚟细胞、抗体的功能及其他防御机制。 2.4 参与炎症抑制 锌的抗炎活性,表现为对促炎通路的抑制以及对抗炎通路的促进。NF-KB信号通路是主要的炎症通路之一,锌主要通过ZP8或锌指蛋白A20 抑制 NF- κB 信号通路,如 1L通过 ZIP8 直接绊合在核因子抑制蛋白激酶(IKKB)活性域上,抑制IKKB 活性及其相关激酶复合体的形成,干扰IB的酸化,进而抑制 NF-KB 的活化。 锌对抗炎通路的促进主要体现在促进相关抑炎因子的表达,如转化生长因子B(TCF-B)IL-4和IL-2。调节性T细胞(Treg)在维持免疫耐受和抑制炎疗反应中起关键性作用,锌可促进 TGF-B诱导的 Sma2/3 信号的传导,从而促进 Treg 的发育。锌还可诱导STAT6 的磷酸化,促进Ⅱ-4表达,使单核细胞分化为M2 型巨噬细胞达到抗炎作用。 3.锌与疾病发生 锌稳态的失衡通常伴随着疾病的发生,目前已报道了多种与锌含量异常相关的疾病。 3.1 种经退行性疾病 锌在中枢神经系统中可作为神经调质参与神经递质的释放并作用于相应受体,影响细胞间的信息传递,突触的可塑性和功能,在学习、记忆形成和认知过程中发挥着作用。由于锌参与基因表达调控,对神经系统的发育和神经干细胞的分化也起重要作用。缺锌可能会导致大脑发育出现不可逆的损伤,严重者甚至会出现智力障碍。 适量的锌具有抗氧化性,但过量的锌会诱导线粒体和抗氧化系统的损伤,导致细胞氧化应激,进而激活神经元自噬和凋亡通路,同时使其抗炎性减弱进而诱发神经炎症,导致神经元损伤和退化以及各种神经退行性疾病的发展。阿尔兹海默症(AD)和帕金森病(PD)是两种典型的神经退行性疾病。AD发病机制之一就是过量的锌诱导Tau 蛋白的磷酸化,促进 Tau 蛋白的聚集,并增加 ROS的生成,引发神经元变性,最终导致痴呆。而在 PD患者的黑质多巴胺能神经元中发现过量的锌积累,这可能引起a-突触核蛋白的聚集和多巴胺能神经元的变性,但锋在PD中的作用机制还有待更深人研究。 3.2 视觉动能障碍 锌通过参与视黄醛结合蛋白的生物合成和视黄醇视黄醛间的转化(视黄醇脱氢酶和乙醇脱氢酶均需Zn2+),调控维生素 A的代谢,参与视紫红质的再生过程,保证视杆细胞功能的实现。缺锌会导致对黑暗环境的适应能力下降,锌的补充有助于预防夜盲症等视力问题。 锌在视网膜的作用方式与在中枢神经系统类似,锌稳态异常也会引起视网膜退行性疾病,常见的就是年龄相关性黄斑变性(AMD),这是老年人视力丧失的主要原因之一。祝网膜色素上皮细胞(RPE)锌的含量在眼中最高,而 AMD 患者锌的水平降低,其发病机制可能与 RPE 损伤引起锌稳态失衡有关,使锌的抗氧化性和抗炎性大大减弱,导致其功能损害。 3.3 糖尿病 锌是维持人体正常血糖浓度的关键因子,其在胰岛素分泌和血糖调控中的作用与 ZnT8 密切相关。ZnT8 是在胰腺B细胞中表达的蛋白质,参与脚岛素(每个胰岛素六聚体包含2个Zn2+)的生成、储存和释放。ZnT8由SLC30A8基因编码,主要功能是将锌转运至胰岛素颗粒中,进而调控胰岛素的分泌,并促进“胰岛素-锌”晶体的生成。 常见糖尿病有1型(TIDM)和2型(T2DM)ZnT8 蛋白可作为抗原引起T细胞介导的以胰岛B细胞受损为特征的自身免疫反应,甚至诱发TIDM,这与细胞产生特异性的 ZnT8 抗体(ZnT8A)有关,它可作为TIDM 的生物标志物。当 SLC30A8 基因被敞除或突变时,实验动物胰腺中的锌含量减少,胰岛素在肝脏的清除率上升并增强对胰岛素的抵抗性。因此,ZnT8缺乏会显著提高 T2DM 的致病风险,可作为 T2DM 治疗的潜在靶点. 3.4 癌症的发生 ZFP 参与转录和翻译水平上的基因调控,在肿瘤细胞的增殖、侵袭和潤亡中发挥了关键调控作用。首先,ZFP 可以通过调控肿瘤抗原的形成、影响 MHC 和共刺激分子的表达以及损伤相关分子模式(DAMPS)的释放来影响肿瘤细胞的免疫原性其次,还通过调控肿瘤微环境中的细胞因子和化学因子的表达,影响免疫细胞的募集,活化和功能,进而在调节抗肿瘤免疫应答和肿瘤免疫逃逸中发挥作用。锌指蛋白 A20 可以不同方式参与肿瘤的形成和发展,目在不同肿瘤细胞中的表达和作用是多样的,因此在这些肿瘤细胞的生长、凋亡及抗药性方面具有不同的效果。例如,在乳腺癌细胞中发现了 A20的过量表达,它参与了乳腺癌血管的形成。 锌转运蛋白的异常表达也导致肿瘤的发生。在男性生殖器官中,前列腺所含的高浓度锌是通过 ZIP1转运到上皮细胞,或由ZIP2和ZP3将锌从前列腺液转运或重吸收到上皮细胞。在前列腺癌患者中观察到其ZIP1、ZIP2 和 ZIP3 表达下调,导致锌积累功能的障碍,锌藏少是前列腺癌的标志特征。胰腺内Zn2+的失衡与胰腺癌的发生相关,ZIP4的过表达促进了肿瘤生长、增殖和转移。在乳腺癌患者中 ZIP6、ZIP7 和ZIP10 表达增加,使细胞的含锌量增加,促进了乳腺癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。 4.锌与疾病治疗 在医学研究领域,以细胞锌稳态调节机制作为治疗靶点已成为一个热门的方向。根据各类疾病的发生机制,与Zn2+相关的疾病治疗主要围绕ZFP,锌转运蛋白和锌基疗法展开。 4.1 以ZP为靶点 由于在禁因表达上的作用,ZFF的表达和功能异常与肿瘤免疫逃逸和免疫治疗抵抗密切相关,这使它成为肿瘤潜在的治疗靶点。开发针对特定 ZFP 的药物(如小分子抑制剂,抗体药物或通过基因编辑技术研发基于ZFP的肿瘤免疫治疗方法)具有很好的应用前景,但目前仍需进一步的临床探索。 其中,A20 因具有调节类症反应和抑制NF-B信号通路的作用,是目前最接近临床应用的候选蛋白,研究其在不同类型肿瘤表达变化规律及其作用机制对于开发新的肿瘤诊断、治疗和预后评估方法均具有一定意文。 4.2 以锌转运蛋白为靶点 由于锌转运蛋白通过调节锌稳态和复杂的机制影响着肿瘤及代谢疾病的发生和发展,靶向锌转运蛋白的治疗方案在癌症和相关疾病中具有巨大潜力,包括抗体-药物偶联物(ADC)SiRNA 和天然抑制剂。目前正在开发治疗乳腺癌的ADC 由特异性结合乳腺癌细胞ZP6的抗体和强效细胞毒性药物组成,可通过与癌细胞的ZP6结合直接将药物递送至癌细胞,诱导细胞死亡以达到治疗效果;在胰腺癌患者中通过靶向沉默或敲除 ZIP4,可抑制癌细胞的生长,是针对胰腺癌的新治疗策略。 4.3 锌基疗法 锌基疗法是利用Zn2+或锌复合物来治疗疾病,常见的有锌补充剂和锌整合剂等。锌补充剂对糖尿病患者的 B细胞功能、胰岛素敏感性和胰岛素抵抗有明显的改善作用!四;对于 AMD 这类视网膜退行性疾病可通过锌补充剂和抗氧化剂联合使用得到治疗;临床上也经常使用葡萄糖酸锌和柠檬酸锌作为锌补充剂治疗前列腺癌患者。锌整合剂通过整合技术将Zn2+与一个或多个配体(如氨基酸)结合,形成稳定的环状结构,提高锌的溶解性和吸收率。此外,锌基MOFS(金属-有机框架)材料和锌基纳米材料是近年癌症治疗的新兴疗法。 学科网（北京）股份有限公司 $$