2025届高考生物二轮复习：癌症的免疫治疗

素材：癌症的免疫疗法 1、 抗体疗法 肿瘤细胞可通过大量表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活化，发生免疫逃逸，针对这种免疫逃逸机制，可以研发与PD-L1或PD-1特异性结合的抗体作为治疗肿瘤的药物。当PD-1或PD-L1抑制剂与PD-1或PD-L1结合后，PD-1/PD-L1通路被阻断，负性调控信号无法传递，T细胞被重新激活，分化成为成熟的细胞毒性T细胞，清除肿瘤细胞。机制如下图所示。 [对点训练] （2024年广东高考·17）某些肿瘤细胞表面的PD-L1与细胞毒性T细胞（CTL）表面的PD-1结合能抑制CTL的免疫活性，导致肿瘤免疫逃逸。免疫检查点疗法使用单克隆抗体阻断PD-Ll和PD-1的结合，可恢复CTL的活性，用于肿瘤治疗。为进一步提高疗效，研究者以黑色素瘤模型小鼠为材料，开展该疗法与化疗的联合治疗研究。部分结果见图。 回答下列问题： (1)据图分析，        疗法的治疗效果最佳，推测其原因是       。 (2)黑色素瘤细胞能分泌吸引某类细胞靠近的细胞因子CXCL1.为使CTL响应此信号，可在CTL中导入                   基因后再将其回输小鼠体内，从而进一步提高治疗效果。该基因的表达产物应定位于CTL的        （答位置）且基因导入后不影响CTL           的能力。 (3)某兴趣小组基于现有抗体—药物偶联物的思路提出了两种药物设计方案。方案一：将化疗药物与PD-L1 单克隆抗体结合在一起。方案二：将化疗药物与PD-1单克隆抗体结合在一起。你认为方案       （填“一”或“二”）可行，理由是          。 【参考答案】(1) 联合     该疗法既发挥了化疗药物的作用，也增加了活化的CTL数量 (2) CXCL1受体      (细胞膜)表面     杀伤肿瘤细胞 (3) 一     方案一的偶联物既可阻断PD-1与PD-L1 结合，恢复CTL的活性，又使化疗药物靶向肿瘤细胞 二、CAR-T细胞疗法 CAR-T细胞疗法（ Chimeric AntigenReceptor T-Cell immunotherapy），全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，是基于T细胞的一种免疫细胞技术。该技术通过向T细胞导入一种人工设计的CAR分子，从而赋予T细胞全新的靶向活化功能，形成CAR-T细胞，且不再具有MHC的局限性，仅通过抗原结合即可被活化，进而高效杀伤肿瘤细胞。 CAR-T细胞的关键是嵌合抗原受体（CAR）分子的设计。CAR是一种人工改造的受体分子，它可以赋予免疫细胞被某个特定靶细胞激活的特异性，从而增强细胞识别抗原信号与活化的功能。CAR分子主要由负责抗原识别的胞外区、跨膜区和胞内信号结构区组成。最终，CAR-T细胞通过体表嵌合抗原受体来靶向捕捉癌细胞体表的抗原,待结合成功后CAR-T细胞释放细胞因子通过穿孔素等对癌细胞进行靶向摧毁。 [对点训练] （2024年广东省一模）健康的生活方式、乐观的心态和定期体检是预防癌症的主要手段。（CAR-T细胞疗法是治疗血液恶性肿瘤及淋巴瘤的研究热点，我国首款新型肿瘤治疗方法——CAR-T产品于2021年上市。图13为CAR-T细胞疗法的原理示意图，该疗法借助基因工程和细胞工程技术，根据CAR蛋白（图14）是多种肿瘤的嵌合抗原受体的特点而设计。 回答下列问题： （1）机体肿瘤的发生主要与免疫系统的____________功能降低有关。 （2）图中过程①称为_______________________，这是基因工程的核心步骤，需要用到的工具酶有____________________。过程②最常用的方法是______。CAR-T细胞输入患者体内后，其活化需要两个信号的刺激，具体是______________________________________________。 （3）据图可知，CAR-T细胞疗法相对传统的药物化疗和放疗而言，具有______________________________ _______________________________________（请写出两点）的突出优点。 （4）CAR-T细胞在治疗肺癌、肝癌、乳腺癌等实体瘤的总体效果上还不尽如人意，请根据图14并结合特异性免疫的原理，提出一种CAR蛋白改造的简单思路，以提升CAR-T细胞对实体瘤的疗效：_____________________________________________________________________________________________ 【参考答案】 （1） 免疫监视 (1分) （2）基因表达载体的构建 (2分) 限制酶和 DNA连接酶 (2分) 显微注射 (1分) CAR蛋白与肿瘤细胞表面抗原结合、细胞因子刺激 (2 分) （3）杀瘤效果更持久 ( 两点2 分，或杀瘤范围更广 、免疫排斥反应少) （4）改造胞外识别区 ，使 CAR蛋白能与更多实体瘤的癌细胞结合(2 分,或:改造胞内信号域 ,更好调控 CAR-T细胞的活化与增殖，其他合理答案酌情给分） 三、抗体-药物偶联物（ADC）疗法 定义：ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来，其主要组成成分包括 抗体、连接子和小分子细胞毒药物。抗体分子主要发挥靶向投递作用，小分子药物发挥效应。 最新进展： Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一员，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。但在胃癌、胰腺癌、管食道腺癌、结直肠腺癌等肿瘤中呈现高表达的现象。这一特点使Claudin18.2成为实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。 IBI343是重组人源抗CLDN18.2 ADC，与表达CLDN18.2的肿瘤细胞结合后，可发生CLDN18.2依赖性ADC内化，并释放毒素药物引起DNA损伤，导致肿瘤细胞凋亡。游离的毒素药物也可以通过质膜扩散到达并杀死相邻的肿瘤细胞，因此IBI343也具有旁观者效应（bystander effect）。目前IBI343在澳大利亚进行临床1期研究（NCT05458219），以评估IBI343在晚期实体瘤受试者中安全性、耐受性和初步有效性，并确定最大耐受剂量（MTD）和/或II期推荐剂量（RP2D）。 [对点训练] 学习以下材料，回答（1）~（4）题。 抗体—药物偶联物（ADC）——瞄准肿瘤的生物导弹 抗体—药物偶联物（ADC）通过化学键将药物连接到能特异性识别肿瘤抗原的单克隆抗体上，ADC通常由抗体、接头和药物（如细胞毒素）三部分组成。单克隆抗体作为载体将细胞毒素靶向运输到肿瘤细胞，对肿瘤细胞起选择性杀伤作用。 在设计一款ADC药物之前，得先确定靶点。靶点必须是肿瘤特异性的，或者在肿瘤中高表达的。HER2蛋白是人类表皮生长因子受体，在细胞生长发育及分化过程中起重要作用，HER2蛋白过量表达会导致细胞功能紊乱。常与肿瘤的发生发展密切相关。乳腺癌细胞上的HER2蛋白是正常组织中的100倍以上，在单位细胞中的拷贝数接近200万，使其成为理想的肿瘤治疗靶标。 用纯化的人HER2蛋白多次免疫小鼠，取免疫小鼠的脾脏细胞与骨髓瘤细胞融合，用特定的①___________筛选获得杂交瘤细胞。对杂交瘤细胞进行多次克隆化培养和抗体检测，获得②______________________的细胞株。提取该细胞株的总RNA，用逆转录试剂盒将mRNA逆转录成cDNA，以cDNA为模板进行PCR获得抗体可变区（结合抗原区）基因序列，将人抗体基因的恒定区基因序列与其相连，构建人源化抗体表达载体，导入人细胞株293F，实现人源化抗HER2抗．体的体外生产。 通过接头将人源化抗HER2抗体与细胞毒素结合，制备出ADC。ADC进入血液循环后随血液到达全身，当它与肿瘤细胞结合后，就会发生内化作用，即细胞膜产生凹陷，最终向内生成一个小球，称为内吞体，ADC保留在内吞体中，随着内吞体与溶酶体的融合，这些ADC被溶酶体中的各种酶降解，释放出细胞毒素分子。这些细胞毒素分子有的直接杀死肿瘤细胞，有的则通过诱导其凋亡将其消灭。 (1)请为文中①、②两处填入恰当的内容。 (2)文中制备的ADC与乳腺癌细胞特异性结合的分子机制是________________________________________。 (3)与直接注射细胞毒素相比，ADC在临床应用上的主要优势是____________________________________。 (4)从文中有关的信息分析，下列叙述合理的有______（请选填下列字母）。 a．HER2蛋白是乳腺癌细胞所特有的蛋白 b．ADC的细胞毒素可以通过诱导细胞凋亡来消灭癌细胞 c．人源化抗体的制备属于蛋白质工程，不涉及基因工程 d．人源化处理可减轻人体免疫系统对ADC的免疫反应 【参考答案】(1)选择培养基 既产生特异性抗体又能大量增殖 (⑵)抗体—药物偶联物〈ADC）通过细胞毒素与能特异性识别肿瘤抗原的单克隆抗体结合，实现对肿瘤细胞的选择性杀伤 (3)ADC的细胞毒素仅杀伤肿瘤细胞，对正常细胞影响小(或毒副作用小”) (4)bd 4、 肿瘤疫苗 使机体的免疫系统能有效产生对肿瘤细胞的免疫排斥反应是近百年来人们一直研究的课题。肿瘤疫苗是该方面研究的主要内容。肿瘤疫苗（tumor vaccine）指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫效应，用于治疗肿瘤。肿瘤疫苗不能象对一般感染性疾病那样用于预防接种，而只能用于对患者进行治疗或对手术后的复发进行预防。�肿瘤疫苗发挥抗肿瘤作用的机理主要是其表达的肿瘤抗原，尤其是特异性的肿瘤抗原，进入体内后能诱导机体产生对肿瘤特异性的CTL，进而杀伤肿瘤细胞。 【对点训练】 PD－1与PD－L1是目前肿瘤治疗的热门靶点蛋白。sPD－1是PD－1的可溶形式，能够被分泌至胞外。为探讨sPD－1对肿瘤疫苗抗乳腺癌作用的影响，科研人员进行了相关研究。 (1)因为癌细胞具有________、__________等特征，癌症的治疗非常困难。肿瘤疫苗是新型治疗方法，其原理是将肿瘤抗原导入人体内，激活患者自身的免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的，下列可做为肿瘤疫苗的是____________（填写序号）。 ①衰老肿瘤细胞                 ②肿瘤相关蛋白或多肽                 ③肿瘤细胞内的脱氧核糖 ④肿瘤细胞内的mRNA (2)肿瘤细胞可通过大量表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞活化。研究发现，使用肿瘤疫苗时随着时间的延长疫苗的作用效果减弱。为了解决这一问题，科研人员对作为肿瘤疫苗的衰老癌细胞疫苗进行了基因改造，使其可以大量分泌可与PD－L1结合的sPD－1，并进行了如下实验： 实验小鼠皮下接种小鼠乳腺癌细胞，随机分为三组，分别给予衰老癌细胞疫苗、高表达sPD－1的衰老癌细胞疫苗、磷酸缓冲液（对照）处理，分别于6、12、18、24、30天记录并统计无瘤小鼠的比例，结果如图3所示。 综合上述实验分析，解释高表达sPD－1的衰老癌细胞疫苗组无瘤小鼠比例最高的可能机理______________________________________________________________________________。 参考答案：无限增殖 易扩散转移 ①②④ 高表达sPD-l的衰老肿瘤疫苗通过分泌sPD- 1阻断PD- 1与肿瘤细胞表面的PD-Ll的结合，能更有效地杀死乳腺癌细胞。 学科网（北京）股份有限公司 $$