备课素材：胰岛素发现与糖尿病-2023-2024学年高二上学期生物人教版选择性必修1

胰岛素发现与糖尿病 2021 年是胰岛素发现 100 周年。无疑，胰岛素给糖尿病患者的治疗带来了革命性的变化。在过去的 100 年里，我们对不同类型的糖尿病发病机制的理解，发生了翻天覆地的变化，这些改变推动了糖尿病治疗手段的进步。 1922年，胰岛素：从发现到治疗 20 世纪 20 年代初，Banting, Best, Macleod 和 Collip 发现并纯化了一种胰腺提取物——胰岛素。随后，胰岛素被成功地用于调节 1 型糖尿病患者的血糖水平，并彻底改变了这些患者的治疗方法。 1923年，诺贝尔生理学或医学奖 Frederick Banting 和 John Macleod 因在发现胰岛素方面的贡献而被授予诺贝尔生理学或医学奖。Banting 和 Macleod 后来与 Charles Best 和 James Bertram Collip 分享了这一奖金。 1958年，诺贝尔化学奖 Frederick Sanger 因其在蛋白质（尤其是胰岛素）结构方面的研究工作而被授予诺贝尔化学奖。他测定了胰岛素的氨基酸序列。 1963年，胰岛素的化学合成 多个实验室独立开发了化学合成胰岛素的方法。 1965年，糖尿病的胰岛病理学 对 1 型糖尿病发病时死亡个体的早期尸检研究帮助我们更好地了解了胰腺发生的病理变化。在 1 型糖尿病中，胰岛内的 β 细胞逐渐发生免疫介导的恶化，最终导致患者几乎完全不分泌胰岛素。在 2 型糖尿病中，由于 β 细胞凋亡增加，β 细胞数量减少。 1967年，胰岛素原的鉴定 芝加哥大学的 Donald F. Steiner 及其同事鉴定出了胰岛素的前体——胰岛素原。这一发现以及随后的研究表明，胰岛素是由胰岛素分泌细胞在其内部对一个更大的激素原加工处理而产生的。 1969年，胰岛素的 X 射线晶体学 诺贝尔奖获得者化学家 Dorothy Hodgkin 及其同事利用X射线晶体学制作了胰岛素的三维电子密度图。 1971年，糖化血红蛋白 糖化血红蛋白（HbA1c）是一种与葡萄糖化学连接的血红蛋白，被确定为糖尿病状态的稳定指标。 1974年，T1D 的遗传基础 Nerup 等人证明，白细胞上 HLA 蛋白的类型与 1 型糖尿病以及患者抗胰腺自身抗体的发生有关，从而确定了 HLA 基因与 1 型糖尿病遗传性间的关系。 1977年，诺贝尔生理学或医学奖 Rosalyn Yalow 因其在肽激素放射免疫分析方面的工作而被授予诺贝尔生理学或医学奖。放射免疫分析法使 Yalow 和她的同事能够追踪患者体内的胰岛素，从而证明 2 型糖尿病是由于身体不能有效地使用胰岛素，而不是缺乏胰岛素造成的。 1978年，T1D动物模型 BB 大鼠和非肥胖糖尿病（NOD）小鼠是两种 1 型糖尿病动物模型，能够自发地发展成 1 型糖尿病。这些模型使人们能够研究 1 型糖尿病的发病和发展的潜在机制，并开发出治疗性干预措施。 1978年，糖尿病并发症的开创性研究 比利时内科医生 Jean Pirart 在 30 多年的时间里进行了一项开创性的纵向研究，确定了血糖控制不良与糖尿病患者的神经病变、视网膜病变和肾病等退行性并发症之间的明确联系。 1979年，胰岛素升级 对动物源性胰岛素免疫原性的担忧，促使人们开始寻找胰岛素生产的新方法。1979 年报道了第一代人工合成的人胰岛素，仅 3 年后美国食品和药物管理局（FDA）就批准了该产品，为全世界数百万需要胰岛素的人提供了一种低免疫原性的胰岛素。 1982年，自身抗体的出现 20 世纪 70 年代和 80 年代，人们发现了胰岛细胞抗体及其各种靶点，为 1 型糖尿病作为一种自身免疫性疾病提供了证据，同时也促进了疾病预防的研究，并开发了至今仍在使用的抗体检测方法。 1984年，诺贝尔化学奖 Bruce Merrifield 因开发了一种在固体基质上进行化学合成的方法而被授予诺贝尔化学奖，其中涉及了与胰岛素相关的研究。 1986年，与 T1D 直接相关的细胞因子 发表在《科学》杂志上的一项研究显示，细胞因子 IL-1 在介导 β 细胞死亡方面发挥了直接作用，标志着人们对胰腺炎的机制有了新的认识，并为靶向治疗提供了新的方法。 1987年，阐明肠促胰素效应 1987 年，Habener 和 Holst 实验室确定了肠道 GLP1（7-37）作为胰腺胰岛素分泌的关键调控因子。这些研究为进一步探索 GLP1 在葡萄糖稳态中的作用奠定了基础，最终促进了以肠促胰素为基础的 2 型糖尿病治疗方法的发展。 1988年，GLUT4 交通控制 胰岛素对葡萄糖稳态至关重要，其关键功能之一是促进脂肪细胞和心肌细胞对葡萄糖的摄取。20 世纪 80 年代后期的研究让我们知道了在这些组织中受胰岛素刺激的葡萄糖摄取，依赖于一种独特的葡萄糖转运蛋白