备课素材：发酵工程与抗生素-2022-2023学年高二下学期生物人教版选择性必修3

发酵工程与抗生素 在全合成药物出现之前，人们主要依赖矿物和天然产物获取化学品。在人类历史上还有一种比较独特的化学品获取方法那就是发酵技术，当然广义上来说发酵技术也可以算天然产物提取的一个分支。一些考古发现表明在古埃人还在盖金字塔的时代，他们就已经会酿造啤酒了，而这个时间大概比我们传说中的三皇五帝的时代还早500年。 在巴斯德实验之后，人们也开始尝试利用微生物的代谢过程获取一些化工产品。最基本最简单的就是酒精，虽然世界上各个文明技术水平差异很大，但都有酿酒技术流传下来。发酵生产酒精只不过是在传统酿酒工艺的基础上再加上蒸馏提纯罢了。而酒精的蒸馏技术可以直接借鉴现成的高度酒生产工艺，比如我国的二锅头，就已经可以将酒精提纯到40-50度，更不要提那些高度烈酒了。 中国蒸馏酒的历史至少可以追溯到元代，一些人考证唐代就有蒸馏酒，那时候叫做烧酒。只不过在我国喝蒸馏酒一直都不是主流，民国之前白酒属于贫苦人民的标配，其中一个原因就是白酒往往是黄酒过期酸坏后再利用的产物。 除了酒精之外，早期的发酵工程，还有两个产品比较重要。一个是甘油，一个是丙酮。甘油的发酵直接脱胎于酒精生产，正常情况下葡萄糖在发酵过程中会先转变为乙醛，乙醛再转变为乙醇，这是常规路线。如果在这个过程中加入亚硫酸钠，亚硫酸钠就会与乙醛结合，结合后的产物就无法接受氢继续转化为酒精，这等于将葡萄糖转化为酒精的道路堵死了。为了维持正常代谢，此时微生物就会走另一条路线，将葡萄糖首先转化为磷酸二羟丙酮，然后以磷酸二羟丙酮为受体接受氢，最后转化为甘油。 酿酒酵母的甘油代谢过程，从二磷酸葡萄糖开始有两个分支走磷酸二羟基丙酮就会得到甘油，走磷酸甘油醛就会得到酒精。 发酵法甘油生产的工艺主要由德国人开发，在一战中被用于生产硝化甘油炸药。而德国人的老对手英国人几乎在同一时间，开发出了发酵法生产丙酮的工艺，主要的目的是为了生产无烟火药。用于丙酮生产的微生物被称为山梭状芽孢杆菌，这种微生物在厌氧状态下分解葡萄糖后产生一系列酸性产物，主要是乙酸和丁酸，二者在酸性条件下进一步经发酵还原生成丙酮和丁醇。 此时的发酵工艺还比较原始，一般采用所谓固态发酵或者是液体浅盘发酵。固态发酵来源于古老的酿酒工艺，顾名思义就是培养基是固体，发酵过程中会逐渐产生发酵液，微生物的代谢产物就存在于这些发酵液中。对发酵液进行过滤，提取就可以得到我们所需要的产品。固态发酵操作简单，历史悠久，由于培养基是固体的，产生的渗滤液中目标成分含量高，对后续分离提取过程压力也很小。还有一种发酵是所谓液体浅盘发酵，类似于我们生化实验用的培养皿，将微生物接种到培养皿上，然后放进一个发酵箱内，发酵箱可以通入空气，微生物就在培养液表面和空气接触的地方开始繁殖生长。 大家都熟悉的一个固体发酵的例子就是南方人做的米酒，将糯米加糖蒸煮杀菌后隔绝空气放置一段时间，就会有酒渗出。 这两种发酵方式用于工业生产劳动强度大，生产效率低下，常常是家庭作坊式的生产，与我们现在概念中的发酵设备非常不同。现在发酵工程中常用的实际上是液体深层发酵工艺。深层发酵采用一个大型的搅拌罐，内部装有培养液和菌种，然后在搅拌罐里通入空气，通过机械搅拌保证罐内混合均匀，再通过控制系统保证合适的温度，pH值等条件，微生物在里面繁殖代谢得到我们需要的产品。液体深层发酵生产效率高，劳动强度低，过程可控，它的出现可以说是发酵工程的一个飞跃。 常见的发酵罐，一个看似简单的东西，之所以出现的这么晚，主要是由于无菌空气的制备，搅拌器的设计以及使用前罐内的灭菌等等都存在着一些技术难点，技术要求上比固体发酵和浅盘发酵要复杂。 液体深层发酵工艺的出现实际上是伴随青霉素的发明而诞生的。关于弗莱明发明青霉素的故事大家都知道，这里就不再说了。实际上与青霉素有关的1945年诺贝尔奖一共给了3个人，弗莱明在青霉素的药理上贡献最大。但是对于青霉素的放大生产做出主要贡献的是另外两个，钱恩和弗洛里。他们和美国制药企业合作先后将青霉素生产工艺由浅盘发酵变为了深层发酵，最终在1944年实现了青霉素的大规模量产。 青霉素的出现开辟了抗生素生产的先河，随后人们顺藤摸瓜发现许多放线菌都能分泌杀菌物质，后续又有链霉素（1943年），金霉素（1947年），红霉素（1952年）被发现，这些都是所谓天然抗生素。此后在这些天然抗生素的基础上又出现了半合成抗生素，半合成抗生素通过发酵技术得到一个中间体，例如对于青霉素类一个重要的中间体就是6-APA。然后在这个母体上进行若干步合成反应得到新的抗生素。我们常见的各种头孢，先锋霉素，口服青霉素V等都属于此类。 常见抗生素的作用机理 当然说到抗生素就不得不提一下我们国内自主研发的庆大霉素，庆大霉素1967年开始研究，1969研制成功时正赶上建国20周年，因此得名。庆大霉素是一种有效的广谱抗生素，对多种细菌