备课素材：经典表观遗传学现象及其基本原理2022-2023学年高一下学期生物人教版必修2

经典表观遗传学现象及其基本原理 2019 年版人教版高中生物学《必修2·遗传与进化》中增加入表观遗传的概念及相关实例。但是因为表观遗传的概念与经典遗传有很大不同，表观遗传学这个学科也处于蓬勃发展之中，很多老师与同学对表观遗传学现象及内在原理难以理解。 1.位置效应花斑 细胞中间期染色质按其形态特征、活性状态和染色性能可分为常染色质和异染色质。与常染色质相比，由于异染色质处于聚缩状态，无法完成正常的基因转录，因此异染色质区表现出了显著的遗传惰性，而位置效应花斑现象的出现正与异染色质的这一特性有关。位置效应花斑现象最早是由科学家缪勒在用X射线诱导果蝇突变体时发现的。果蝇中最早发现的突变基因是white基因，该基因使果蝇呈现白眼性状，而不是野生型的红眼性状。但是在诱变过程中，缪勒发现有些果蝇的眼色一部分呈现白色，一部分呈现红色，表现为花斑状。后来科学家通过对这种果蝇的多线染色体进行观察发现，这种现象的出现不是因为white基因的碱基序列发生了改变，而是因为果蝇染色体中出现了染色体倒位，染色体断裂的位点一个在染色体臂间的异染色质区，一个邻近white基因（图1）。由于果蝇花斑眼性状的出现是因为white基因位置改变，进而影响了基因的表达，所以这种现象被称为位置效应花斑。 位置效应花斑的基本原理： 位置效应花斑的出现是由于染色体倒位导致white基因的位置发生改变，由原来位于常染色质区域变为靠近异染色质区域，异染色质区域能够将其染色质聚缩的状态扩展至周围染色质区段，进而导致 white 基因的转录受到抑制，无法正常表达。多位科学家对异染色质状态的维持以及常染色质转变为异染色质的机制进行了深入研究，目前形成的调控模型如图2 所示。正常情况下，常染色质区域具有H3K4me2/3（组蛋白H3 第4 位赖氨酸二甲基化或三甲基化）、H3K9Ac（组蛋白 H3 第 9 位赖氨酸乙酰化）、H3S10（组蛋白 H3 第 10 位丝氨酸）磷酸化等修饰，这些修饰能够促进染色质的开放和基因的表达。而当常染色质转变为异染色质时，这些修饰首先会分别被LSD1（一种组蛋白去甲基化酶）、HDAC1（一种组蛋白去乙酰化酶）和磷酸酶除去（图 2A）。随后，SU（VAR）3-9 和SUV4-20（组蛋白甲基转移酶）会分别使H3K9（组蛋白H3 第9 位赖氨酸）和H4K20（组蛋白H4第20 位赖氨酸）发生甲基化修饰（图2B），这两个位点的修饰会促进染色质聚缩，进而抑制基因表达。正是在这些表观遗传调控蛋白和修饰方式的调控下，常染色质区域转变为异染色质区域，white 基因的表达受到抑制，果蝇出现了位置效应花斑现象。 2.副突变 副突变最先是由美国威斯康星大学的Brink教授在玉米中发现的。Brink教授发现在玉米R基因的基因座位上存在两个等位基因Rst和Rr，这两个等位基因的纯合个体表现出不同的性状，但是Rst和Rr杂合子自交后代中的Rr纯合子并不表现为Rr所控制的性状，反而表现Rst所控制的性状，但是这一表型不稳定，几代之后又会回复为Rr所控制的性状。由于这种现象不同于突变，但是与突变相似，因此Brink教授将此现象命名为副突变。后来，科学家在玉米中发现了另一个副突变位点b1。b1基因的表达产物为转录因子，能够激活花青素的生物合成通路，进而使玉米植株呈现出紫色，因此当b1基因的表达发生变化时会造成玉米颜色的改变。在b1基因座位上存在两个特殊的等位基因B-I和B’。研究发现B-I和B’纯合植株分别表现为紫色和绿色，二者杂交产生的子一代表现为绿色，说明B’相对于B-I基因来说为显性。子一代与隐性纯合子进行测交，若符合孟德尔遗传定律，子二代中绿色植株与紫色植株的比例应为1∶1，但实际上子二代植株全部呈现绿色。深入分析发现，B-I和B’基因在碱基序列上并没有区别，启动子区域和编码区的甲基化程度也没有差别。因此，推测可能存在表观遗传调控方式使得B’/B-I杂合子中B-I变为了B’*，进而使子二代中全部表现为B’所控制的性状。 副突变的基本原理： 为了进一步分析B-I基因转变为了B’*的内在机制，科学家对B-I和B’基因及其上下游序列进行了分析。结果发现，与正常的b1基因相比，在B-I和B’基因转录起始位点（b1基因座位）上游100kb处有一个长约6kb的区域，该区域存在7个853bp长的串联重复序列（图3）。研究者发现B-I和B’基因中的串联重复序列正义链和反义链都能够转录，并能够形成双链RNA。在B-I和B’基因纯合时，B’基因上游的串联重复序列转录出的双链RNA能够与多种蛋白结合，抑制其自身的表达，因此与B-I基因相比，B’基因的b1基因座位表达量较低，植株呈现绿色。在B’/B-I杂合子中，B’上游串联重复序列转录出的双链RNA能够使B-I转变为B’*，b1基因座位