备课素材：负反馈调节为何会抵消他汀类药物的降脂效果 -2025-2026学年高二上学期生物人教版选择性必修1

负反馈调节为何会抵消他汀类药物的降脂效果 先看一道试题： 近年来，因高糖高脂饮食造成的高血脂症人数逐年上升，且趋于年轻化。高血脂症典型特点是血浆中胆固醇含量偏高。 （1）胆固醇与磷脂都属于 物质，与 等共同参与细胞膜的构成。 （2）由H基因编码的H酶是胆固醇合成的关键酶，如图1所示。 当细胞内胆固醇含量高时，SP复合物被锚定在内质网膜上。当胆固醇含量低时，SP转移至高尔基体膜上被酶切，产生的转录因子与启动子结合，调控H基因的转录。用于治疗高血脂症的他汀类药物能抑制H酶活性，但疗效不理想，原因是细胞内胆固醇合成存在 机制，导致使用他汀类药物后胆固醇代偿性增加。 （3）我国科学家发现小肠细胞能合成并分泌肠脂抑素(C），给小鼠注射0.2mg·Kgˉ1C能显著降低血浆中胆固醇含量。通过特定技术检测到肝脏、肾脏、骨骼肌细胞存在 ，证明C是一种新发现的激素。 （4）给正常小鼠注射不同剂量C，H基因转录水平如图2所示。 利用高血脂症模型鼠进行多组实验，检测不同药物的治疗效果，结果如图3所示。请分析C与他汀类药物联合使用治疗效果最佳的原因 。 【答案】(1) 脂质（脂类） 蛋白质 (2)负反馈调节 (3)C的受体 (4)C抑制H酶的转录，减轻了他汀类药物单独使用诱导的胆固醇合成代偿性增加，而他汀类则抑制了现有H酶的活性，二者共同使用更有效降低胆固醇合成，使血浆中胆固醇含量降低 【解析】 此题考查遗传信息的转录、激素调节的特点、脂质的种类及功能 激素调节是指由内分泌器官（或细胞）分泌的化学物质进行的调节。不同激素的化学本质组成不同，但它们的作用方式却有一些共同的特点： （1）微量和高效； （2）通过体液运输； （3）作用于靶器官和靶细胞．激素一经靶细胞接受并起作用后就被灭活了，激素只能对生命活动进行调节，不参与生命活动。 （1）胆固醇与磷脂都属于脂质物质。细胞膜主要由脂质和蛋白质组成，此外，还有少量的糖类。因此胆固醇与磷脂和蛋白质等共同参与细胞膜的构成。（2）由题意可知，当使用他汀类药物抑制 H 酶活性后，细胞内胆固醇含量降低，会通过一系列调节使胆固醇合成增加，这是因为细胞内胆固醇合成存在负反馈调节机制。当胆固醇含量低时，会启动相关调节过程促进胆固醇合成，以维持细胞内胆固醇含量的相对稳定。（3）激素是由内分泌器官（或细胞）分泌的化学物质，通过体液运输作用于靶器官、靶细胞。若肝脏、肾脏、骨骼肌细胞存在 C 的受体，说明 C 可以作用于这些细胞，也就证明 C 是一种激素。（4）由图 2 可知，随着 C 蛋白剂量增加，C抑制H酶的转录，减轻了他汀类药物单独使用诱导的胆固醇合成代偿性增加。由图 3 可知，他汀类药物能抑制 H 酶活性，减少胆固醇合成，但存在代偿性增加问题。C与他汀类药物联合使用时，C 蛋白抑制 H 基因转录，减少胆固醇合成的起始量，他汀类药物抑制 H 酶活性，进一步减少胆固醇的合成，二者共同使用更有效降低胆固醇合成，使血浆中胆固醇含量降低 此题的第二小题考查的是外源他汀类药物抵消降脂效果。即使服用了他汀类药物，但由于细胞内存在精密的负反馈调节系统，细胞会“感知”到胆固醇水平的下降，从而启动一系列“补偿”反应，试图把胆固醇水平恢复到正常水平。这种代偿性增加往往会抵消他汀类药物的部分降脂效果。 那么，为什么负反馈调节会抵消他汀类药物降脂效果？   一、分子层面的代偿机制（核心：SREBP通路）   他汀类药物通过阻断 HMG-CoA 还原酶（HMGCR，题中简称H）这一限速酶，直接抑制了胆固醇的合成。   这会导致细胞内胆固醇含量下降。细胞有一种称为SREBP（固醇调节元件结合蛋白，题中简称SP） 的“胆固醇感应器。当细胞内胆固醇水平过低时，它会启动以下反应： 1.激活SP通路：   在胆固醇充足时，SP 被滞留在内质网（ER）中而失活。但当胆固醇降低时，SP 会被运输到高尔基体，经过蛋白酶切割后释放活性片段进入细胞核。 2.上调基因表达：       活化的SP 会作为转录因子，显著上调 H基因本身以及其他相关酶（如HMGCS1）的表达。这意味着尽管药物抑制了酶的活性，细胞却会产生更多的 H蛋白来试图抵消药物的作用。 3.增加LDL受体表达：   SP 也会上调低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达。这使得肝细胞能够从血液中吸收更多的 LDL-C（所谓“清除率”增加），但同时也可能通过反馈抑制 H蛋白的降解，进一步增加 H的水平。 二、细胞生理学层面的代偿机制（核心：负反馈调节）   细胞内胆固醇水平的变化会通过多条通路反馈调节胆固醇代谢： 1.H的降解调节：   除了基因表达的调控外，细胞还会调节H蛋白的稳定性。当胆固醇水平低时，细胞会抑制H的泛素化降解过程，从而维持更多的H蛋白。这也是一种“保留”酶的代偿机制。 2.PCSK9的上调：   他汀类药物刺激SP，虽然上调了LDLR，但也同步上调了PCSK9（一种降解LDLR的蛋白）。PCSK9的增加会抵消LDLR的上调作用，限制LDL-C的清除能力。 3.内源性合成与外源性摄取的平衡：   细胞会同时增加内源性胆固醇合成（通过上调H）和外源性胆固醇摄取（通过上调 LDLR）的能力。虽然他汀类药物抑制了合成，但细胞通过摄取血浆中的LDL-C来弥补合成的不足。 三、临床层面的影响   虽然他汀类药物是目前最有效的降脂药物之一，但由于上述代偿机制，它们的降脂效果通常受限于30%-50%左右。这也是为什么在临床上经常需要将他汀类药物与其他药物（如依折麦布、PCSK9抑制剂）联合使用的原因： 1.依折麦布：   他汀类药物主要阻断内源性合成，而依折麦布阻断小肠对胆固醇的吸收。二者联用可以同时阻断两条来源（合成+摄取），抑制了细胞的“摄取代偿”反应。 2.PCSK9 抑制剂：   针对他汀类药物诱导的PCSK9上调，通过单克隆抗体直接抑制 PCSK9，保护LDLR不被降解，从而克服了他汀类药物导致的LDLR降解代偿。 3.本题提到的肠脂抑素C   C能抑制H基因的转录，同时这种抑制也能下调他汀引起的负反馈(活化的SP 会作为转录因子，显著上调 H基因的表达)，从而缓解胆固醇代偿性增加，实现了1+1＞2，这就是为什么联合用药效果好。   细胞是一个高度智能的“自我调节系统”。当我们用药物干扰它的正常代谢（比如降低胆固醇）时，它会立即启动内部的“警报系统”——通过上调H基因、阻止H蛋白降解以及调节 LDLR 和 PCSK9 的水平——来“自我修复”并维持胆固醇的平衡。这种代偿性的生物学特性决定了单纯依赖他汀类药物可能无法达到预期的极致降脂效果，需要配合其他机制的药物共同使用。   所以还是不要生病，机体自身的调节是最好的 学科网（北京）股份有限公司 $