第14章 第2节 β-内酰胺类抗生素（课件）《药理学基础》（科学出版社第三版）同步精品课堂

第十四章抗微生物药 第2节β-内酰胺类抗生素 汇报人: 学科网 《药理学基础》科学出版社第三版 同步精品课程——中职专业课 CONTENTS 目录 01 β-内酰胺类抗生素概述 02 青霉素类抗生素 03 头孢菌素类抗生素 04 新型β-内酰胺抗生素 课堂引入：双硫仑样反应案例 案例经过 老王因感冒服用头孢类抗生素，与老友聚餐时饮酒，突然晕倒。医生诊断为双硫仑样反应，经抢救后恢复。 问题 头孢类抗生素如何发挥作用？ 除了头孢，还有什么药物用药期间不能饮酒 β-内酰胺类抗生素概述 01 β-内酰胺类抗生素的定义 核心化学结构 β-内酰胺类抗生素是一类化学结构中含有β-内酰胺环的抗生素，该环是其发挥生物活性的必需基团。 活性基团特性 β-内酰胺环的完整性是保持抗菌活性的关键，若环结构被破坏，药物则失去抗菌作用。 β-内酰胺类抗生素的共性之结构相似 共同结构基础 均含有β-内酰胺环，此环为抗菌活性的核心结构，必须保持完整才能发挥作用。 葡萄球菌给药启示 给药后葡萄球菌的变化提示，β-内酰胺类抗生素作用靶点与细菌细胞壁相关，而人和动物细胞无细胞壁。 β-内酰胺类抗生素的共性之耐药机制相同 产生灭活酶 细菌产生β-内酰胺酶，可加速药物水解，导致药物失效。 改变菌膜通透性 细菌改变菌膜通透性，阻碍药物进入菌体内，降低药物作用浓度。 加速药物外排 通过主动外排机制，加快药物排出菌体外，减少药物在菌体内蓄积。 改变靶位结构 改变青霉素结合蛋白（PBPs）结构，使药物对PBPs亲和力降低，无法有效结合发挥作用。 青霉素类抗生素 02 天然青霉素——青霉素G 基本信息 又名苄青霉素（benzyl penicillin），属于窄谱青霉素类。 抗菌特点 1. 繁殖期杀菌剂，杀菌作用强； 2. 毒性小。 体内过程 1. 不耐酸，口服无效； 2. 原型经肾排泄，肾小管主动分泌，丙磺舒具有竞争性抑制作用。 青霉素G的抗菌谱与临床用途 抗菌谱 对G+细菌、G-球菌、螺旋体感染为首选；对阿米巴、立克次体、真菌、病毒等无效。 临床用途-革兰阳性球菌感染 G+细菌感染首选药，如溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等感染；草绿色链球菌和肠球菌引起心内膜炎的首选药。 临床用途-革兰阳性杆菌感染 治疗白喉、破伤风、气性坏疽应配合特异的抗毒素血清。 口诀：梅钩回归破白炭，链肺淋脑放线菌 青霉素G的抗菌谱与临床用途 临床用途-革兰阴性球菌感染 治疗脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎的首选药（预防给药无效），淋病奈瑟菌（已大多耐药）。 临床用途-螺旋体感染及放线菌病 螺旋体感染（梅毒、钩端螺旋体病）的首选药；放线菌病宜大剂量、长疗程使用，必要时做外科引流或切开感染灶。 口诀：梅钩回归破白炭，链肺淋脑放线菌 青霉素G的不良反应及防治 01 过敏反应（最常见） 一般过敏反应：药热、皮疹、血管神经性水肿、血清病型反应等； 过敏性休克（最严重）：心悸、胸闷、面色苍白、出冷汗、呼吸困难、发绀、血压下降、昏迷或惊厥，发生率1/6万，死亡率10％，其发生与剂量、给药途径无关，不可预知。 青霉素G的不良反应及防治 过敏反应防治措施 （1）预防： ①详细询问过敏史，对青霉素G及其他青霉素类过敏者禁用 ②做皮肤过敏试验（500U/ml，取0.1ml），皮试阳性者禁用 皮试对象：初次用药、停药3天以上、更换不同批号药品者 ； ③每次注射后需原地观察30 min； 青霉素G的不良反应及防治 过敏反应防治措施 一问（过敏史） 二试（皮肤过敏试验） 三观察（30分钟） 四（个）避免 （1）预防： ④避免滥用和局部用药； ⑤避免饥饿状态下用药； ⑥避免在没有急救药品（如肾上腺素、糖皮质激素、H1受体阻断药等）和抢救设备的情况下用药； ⑦避免久置后用药。注射液临用时配制。 青霉素G的不良反应及防治 过敏反应防治措施 （2）治疗： 一旦发生过敏性休克，立即停药，及时抢救，首选肾上腺素皮下注射或肌内注射，必要时加用糖皮质激素和抗组胺药（H1受体阻断药），严重者吸氧、人工呼吸等。 青霉素G的不良反应及防治 02 其他不良反应 神经毒性：鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等（青霉素脑病）； 赫氏反应：治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等，可能是大量病原体被杀死后释放的毒性物质所致，应先用小剂量治疗； 电解质紊乱：大剂量应用青霉素钾、青霉素钠可引起高血钾、高血钠症，青霉素钾严禁静脉推注； 其他：肌注局部可发生周围神经炎。 青霉素G的优点与缺点 优点 1. 杀菌力强；2. 毒性小。 缺点 1. 抗菌谱窄，对G-杆菌多数无效；2. 不耐酶，易被β-内酰胺酶水解；3. 不耐酸，口服无效；4. 易过敏。 半合成青霉素分类及特点 交叉过敏反应 与青霉素G有完全交叉过敏反应，对青霉素G过敏者禁用。 耐酸青霉素 代表药物：青霉素V；特点：抗菌谱同青霉素G、稍弱，耐酸（可口服），不耐酶，对大多数金葡菌无效，不宜用于严重感染。 耐酸耐酶青霉素 代表药物：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林； 特点：抗菌谱同青霉素G、稍弱，耐酶，耐酸，是耐药金黄色葡萄球菌感染的首选药。 口诀：羧哌铜绿阿莫能，肺炎变形和幽门 氨苄广谱肠球菌，苯唑耐酶替美阴 半合成青霉素分类及特点 广谱青霉素类 代表药物：氨苄西林、阿莫西林； 特点：广谱，但铜绿假单胞菌无效，耐酸，不耐酶，氨苄西林为肠球菌感染的首选用药。 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 代表药物：羧基类（羧苄西林、替卡西林）、磺基类（磺苄西林）、脲基类（呋布西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林、阿帕西林）；特点：广谱（G-杆菌、铜绿假单胞菌），不耐酶。 抗G-菌青霉素 代表药物：美西林、替莫林西； 特点：窄谱（G-菌）。 口诀：羧哌铜绿阿莫能，肺炎变形和幽门 氨苄广谱肠球菌，苯唑耐酶替美阴 头孢菌素类抗生素 03 头孢菌素类抗生素的特点 抗菌效能优势 具有抗菌谱广、杀菌力强的特点，对革兰氏阳性菌、阴性菌（部分品种）及厌氧菌均有作用。 过敏反应特性 过敏反应发生率低于青霉素类，与青霉素类有5%-10%的部分交叉过敏反应；青霉素过敏性休克史者禁用，头孢菌素类过敏史者禁用。 临床安全性 整体毒性较低，肾毒性随代数增加逐渐降低，第四代头孢菌素基本无肾毒性。 头孢菌素类抗生素的药动学特点 给药途径差异 多数不耐酸，需注射给药；仅头孢氨苄、头孢克洛等口服品种可经胃肠道吸收。 体内分布特征 第三代头孢菌素穿透力强，分布广泛，脑脊液中可达到有效治疗浓度，适用于中枢神经系统感染。 排泄与半衰期 一般经肾脏排泄，尿中浓度高；多数半衰期为0.5-2.0h，头孢曲松半衰期长达8h，可每日一次给药。 四代头孢菌素的发展及特点比较 分 类 代 表 药 G+菌 G-菌 铜绿假单胞菌 厌 氧 菌 耐酶稳定性 肾毒性 第一代 ~噻吩、 ~唑啉 ~氨苄、 ~拉定 强 弱 无效 无效 弱 较强 第二代 ~呋辛、 ~孟多~克洛 较强 较强 无效 部分有效 较 强 弱 第三代 ~噻肟、 ~他定 ~曲松、 ~哌酮~克肟（wò） 弱 强 有效 有效 强 很 弱 第四代 ~吡肟、 ~匹罗 强 强 有效 有效 强 无 头孢菌素类抗生素的临床应用 第一代临床应用 主要用于耐青霉素金黄色葡萄球菌及敏感菌所致轻中度呼吸道感染、软组织感染、尿路感染。 第二代临床应用 适用于一般产酶耐药革兰阴性杆菌及敏感菌引起的胆道感染、肺炎、菌血症、尿路感染等。 第三代临床应用 治疗尿路感染及危及生命的脑膜炎、败血症、肺炎等严重感染，新生儿脑膜炎首选头孢他定、头孢曲松。 第四代临床应用 用于对第三代头孢菌素耐药的G-杆菌引起的重症感染，因穿透力强，对细菌性脑膜炎效果更佳。 头孢菌素类抗生素的不良反应与应用注意 常见不良反应类型 包括过敏反应（皮疹、过敏性休克罕见）、肾毒性（第一代大剂量损害近曲小管）、胃肠反应、静脉炎、双硫仑样反应及二重感染。 肾毒性防范要点 第一代避免大剂量使用，不宜与氨基糖苷类抗生素、强效利尿药等肾毒性药物合用；肾功能不良患者禁用。 二重感染与凝血异常 第三、四代偶见肠球菌、铜绿假单胞菌或念珠菌增殖；头孢孟多、头孢哌酮高剂量可致凝血酶原缺乏，需补充维生素K。 特殊用药禁忌 头孢曲松不可与钙剂配伍（如乳酸林格试剂、复方氯化钠），易形成血栓；肌内注射需深部注射以减少局部疼痛硬结。 双硫仑样反应的详细介绍 反应机制与本质 药物抑制乙醛脱氢酶，导致乙醇代谢中间产物乙醛蓄积，引发中毒反应，表现为面部潮红、胸闷、心率增快、血压下降等，严重者可休克死亡。 常见致病药物 头孢菌素类：头孢孟多、头孢拉定、头孢哌酮、头孢曲松等（口诀“孟拉家派你去提双硫仑”）； 咪唑衍生物：甲硝唑、替硝唑等； 其他：氯霉素、甲苯磺丁脲等。 预防与应急处理 用药期间及停药后5-7日内严禁饮酒或接触含乙醇制品；发生反应后立即吸氧、静脉滴注地塞米松、补液利尿，对症支持治疗。 新型β-内酰胺抗生素 04 头霉素类抗生素 构效关系 在7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的C7位增加甲氧基，该结构改造使其具有良好的耐酶特征，类似于替莫西林。 抗菌谱 与第二代头孢菌素抗菌谱及活性相同，抗厌氧菌作用强于第三代头孢菌素。 临床应用 主要用于腹腔、盆腔、妇科等部位的需氧菌与厌氧菌混合感染。 氧头孢烯类抗生素 构效关系 化学结构中1位硫原子被氧原子取代，7位碳原子上引入甲氧基，增强了对β-内酰胺酶的稳定性。 抗菌谱 与第三代头孢菌素相似，抗菌谱广、作用强，对厌氧菌尤其是脆弱类杆菌的作用超过第三代头孢。 临床应用 适用于尿路、呼吸道、妇科、胆道感染及脑膜炎、败血症的治疗。 单环β-内酰胺类抗生素——氨曲南 构效关系 N原子上连有强吸电子磺酸基团，利于β-内酰胺环打开；2位α甲基增加对β-内酰胺酶的稳定性。 抗菌谱 对需氧革兰阴性菌有强大抗菌作用，具有耐酶、低毒特点，与青霉素类无交叉过敏反应。 临床应用 主要用于产酶耐药阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌）引起的各种感染。 碳青霉烯类抗生素——亚胺培南 构效关系 β-内酰胺环与二氢吡咯环并合，以亚甲基取代硫原子，3位末端氨基改造为N-甲酰亚胺衍生物。 抗菌谱及应用特点 对革兰阴性菌有抗菌后效应，与第三代头孢菌素无交叉耐药性，对多数β-内酰胺酶稳定； 需与肾脱氢肽酶抑制剂西司他丁按1:1联合应用（商品名泰能）。 临床应用 用于多重耐药菌引起的严重感染、医院内感染及严重需氧菌与厌氧菌混合感染。 β-内酰胺酶抑制剂 作用机制与构效关系 本身抗菌活性弱或无，化学结构不稳定易形成亚胺结构，为β-内酰胺酶不可逆抑制剂，可使酶彻底失活。 药理作用 与其他β-内酰胺类抗生素联合应用时，发挥抑酶保护作用，增强后者抗菌活性。 常见复方制剂 包括氨苄西林-舒巴坦、替卡西林-克拉维酸、哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮-舒巴坦等。 随堂练习题 对铜绿假单胞菌无效的药物是？ A.哌拉西林 B.头孢他啶 C.氨苄西林 D.替卡西林 β-内酰胺类抗生素的作用机制是抑制细菌的？ A.蛋白质合成 B.核酸合成 C.细胞壁合成 D.叶酸代谢 青霉素G过敏患者的替代药物是？ A.阿莫西林 B.头孢唑林 C.红霉素 D.苯唑西林 答案：C 解析：红霉素为大环内酯类抗生素，与青霉素无交叉过敏反应，可作为替代药物。 答案：C 解析：通过抑制细菌细胞壁合成，导致菌体膨胀破裂而发挥杀菌作用。 答案：C 解析：氨苄西林属于广谱青霉素，对铜绿假单胞菌无效；其他选项均为抗铜绿假单胞菌药物。 THE END 谢谢 $