第4章 第4节 抗帕金森病药 （课件）《药理学基础》（科学出版社第三版）同步精品课堂

第四章中枢神经系统药物 第4节 抗帕金森病药 汇报人: 学科网 《药理学基础》科学出版社第三版 CONTENTS 目录 02 影响中枢多巴胺的药物 03 中枢抗胆碱药 01 帕金森病概述 04 治疗阿尔茨海默病药 案例引入 65岁的张阿姨确诊帕金森病5年，每天早晨8点服用左旋多巴，但总在上午11点出现手指僵硬到拿不住筷子的情况。医生建议将药物从每日3次调整为4次，并避开高蛋白饮食时间服用后，症状明显改善。 提问：抗帕金森病药物治疗中服药时间有什么关系吗？ 帕金森病概述 01 抗帕金森病药介绍 帕金森病病因 黑质-纹状体多巴胺能神经通路受损，纹状体多巴胺减少，胆碱能神经功能相对增强，导致运动障碍。 帕金森病治疗 提倡早期诊断治疗，使用拟多巴胺药和抗胆碱药，目标是改善症状，提高生活质量，可能延缓疾病进展。 帕金森病的发病机制 核心病理环节 黑质DA能神经元变性→数目减少→DA合成减少→纹状体内DA含量降低→黑质-纹状体通路DA能神经功能减弱。 神经功能失衡 DA能神经功能减弱导致ACh能神经功能相对占优势，引发锥体外系功能紊乱，出现帕金森病症状。 关键通路 病变主要累及黑质-纹状体多巴胺能神经通路，该通路功能异常是PD运动症状的主要病理基础。 运动症状 01 静止震颤 帕金森病典型运动症状之一，表现为患者在静止状态下出现不自主的震颤，多从一侧上肢远端开始，逐渐扩展至同侧下肢及对侧肢体。 02 肌肉僵直 包括铅管样强直和齿轮样强直，患者肢体做被动运动时阻力增加，类似弯曲软铅管；若合并震颤，则表现为断续的停顿，如同转动齿轮。面部肌肉僵直可导致“面具脸”，表情呆板。 运动症状 03 运动迟缓与共济失调 患者随意运动减少、动作缓慢，如行走时起步困难、步伐小且越走越快，呈现“慌张步态”；书写时字体逐渐变小，出现“写字过小征”。同时可伴有共济失调，动作协调性差。 04 姿势反射受损——路标手 患者将肘搁于桌上，前臂与桌面垂直，臂及腕肌肉尽量放松时，腕关节仍保持伸直位置（正常人成90°屈曲），俨若铁路上竖立的路标，是帕金森病姿势反射异常的典型体征。 非运动症状 植物神经功能障碍 帕金森病患者常出现汗液、唾液及皮脂分泌过多，部分患者伴有顽固性便秘，这些症状与植物神经功能紊乱密切相关，严重影响患者生活质量。 精神症状 患者可出现抑郁、焦虑、恶梦等情绪问题，部分患者甚至出现狂躁、幻觉、妄想等严重精神症状，其中抑郁是常见的非运动症状之一。 智能障碍 疾病进展过程中，患者可能出现智能缺陷，表现为记忆力减退、思维迟缓等，严重时可发展为痴呆，对患者的认知功能造成显著损害。 影响中枢多巴胺的药物 02 左 旋 多 巴 左旋多巴简介 左旋多巴，即L-多巴，为酪氨酸羟化物，体内合成儿茶酚胺中间产物。 体内过程 口服吸收受多种因素影响，如胃排空、胃液酸度、氨基酸竞争，大部分在肝、肠、心、肾脱羧成多巴胺，仅少量进入中枢。 【药理作用及临床应用】 左旋多巴补充纹状体多巴胺抗帕金森病，75%患者疗效较好，初期更显著，轻症年轻患者、肌肉僵直及运动困难疗效较好，作用慢持久。 治疗应用 帕金森综合征治疗 左旋多巴对中枢多巴胺不足引起的帕金森综合征有效，但对吩噻嗪类抗精神病药导致的无效。 肝昏迷治疗 左旋多巴通过脑内转化为去甲肾上腺素缓解肝昏迷症状，但无法改善肝功能，作用短暂。 不良反应 胃肠反应 治疗初期约80%患者出现恶心、呕吐，持续用药可缓解，过量可能引发溃疡。 心血管反应 约30%患者出现体位性低血压，部分伴心动过速或心律失常。 异常运动反应 长期用药可致不自主运动，如面部抽搐、肢体震颤，严重时出现“开-关现象”。 精神障碍 可能引发失眠、焦虑、幻觉等，与多巴胺作用于边缘系统相关，需减量或停药。 【药物相互作用】 维生素B₆与左旋多巴 维生素B₆是多巴脱羧酶辅酶，会增强左旋多巴的外周副作用。 抗精神病药与左旋多巴 抗精神病药可致帕金森综合征并阻断中枢多巴胺受体，对抗左旋多巴作用。 卡 比 多 巴 卡比多巴作用机制 外周多巴脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，与左旋多巴合用减少外周多巴胺生成，提高脑内浓度。 卡比多巴临床应用 左旋多巴重要辅助药，单独应用无药理作用，常与左旋多巴按1:10剂量合用，减少其75%有效剂量。 苄丝肼特点 与卡比多巴效应相同，与左旋多巴按1:4制成复方制剂称美多巴。 金 刚 烷 胺 金刚烷胺作用 原抗病毒，后用于抗帕金森，疗效不及左旋多巴但优于抗胆碱药，见效快。 金刚烷胺机制 促使纹状体残存完整多巴胺能神经元释放多巴胺，抑制多巴胺再摄取，直接激动多巴胺受体及较弱抗胆碱。 金刚烷胺不良反应 长期用药常见下肢皮肤网状青斑，可能因儿茶酚胺释放致外周血管收缩。 金刚烷胺禁忌慎用 肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用。 链 接 意外的发现 意外的发现 1968年帕金森病妇女服金刚烷胺后症状改善，停药加重，此现象引发专家兴趣。 金刚烷胺应用 实验证实其促进多巴胺释放，改善早期症状，对僵直和运动迟缓效果好，成为常规用药。 溴 隐 亭 溴隐亭类别 属于麦角类多巴胺受体激动剂，同类药物α-二氢麦角隐亭也应用于临床。 溴隐亭作用 大剂量激动黑质-纹状体通路多巴胺受体，小剂量减少催乳素和生长激素释放。 溴隐亭用途 用于回乳、治疗催乳素分泌过多症和肢端肥大症等。 溴隐亭风险 可导致心脏瓣膜病变和肺胸膜纤维化，目前不主张应用。 普 拉 克 索 普拉克索所属类别 属非麦角类多巴胺受体激动剂，效果优于麦角类，近年应用较多。 普拉克索临床应用与不良反应 可单用治帕金森病早期或与多巴胺合用，会出现多梦、食欲异常等不良反应。 司 来 吉 兰 司来吉兰 属B型单胺氧化酶抑制剂，抑制该酶阻止多巴胺降解，增加其含量，补充神经元合成不足。 雷沙吉兰 第二代B型单胺氧化酶抑制剂，抑制作用较司来吉兰强5～10倍，可单用或与左旋多巴联用。 雷沙吉兰不良反应 可引起口干、短暂血清氨基转移酶值上升及睡眠障碍，合用左旋多巴时不良反应增加。 雷沙吉兰联用注意事项 与左旋多巴联用时，左旋多巴作用增强，剂量应降低平均30%。 恩 他 卡 朋 恩他卡朋作用机制 通过抑制COMT减少左旋多巴代谢，增加其生物利用度及脑内总量，辅助治疗帕金森病。 恩他卡朋临床应用 作为左旋多巴/卡比多巴辅助用药，用于治疗不能控制及中晚期疗效减退的帕金森病。 恩他卡朋不良反应 常见腹泻、头痛、多汗等，托卡朋可能致肝功能损害，用药前3个月需严密监测肝功。 中 枢 抗 胆 碱 药 03 苯海索（安坦） 作用机制 阻断黑质-纹状体通路的M胆碱受体，降低ACh能神经功能，从而缓解震颤症状。 疗效特点 对静止震颤效果较好，对肌肉僵直及运动迟缓疗效较差。 临床应用 适用于70岁以下帕金森病患者，尤其适用于以震颤为主要症状者；可用于对抗精神病药引起的帕金森综合征。 不良反应 与阿托品相似但较轻，可能出现口干、便秘、视力模糊等抗胆碱能反应。 各类药物适宜与不适宜人群 左旋多巴 适宜人群：对症治疗最有效的药物，症状明显，运动徐缓相关症状显著的首选药。不适宜人群：重度PD或老年人。 苯海索 适宜人群：70岁以下、有震颤问题困扰、不伴明显运动徐缓及步态障碍的PD患者，单一疗法最有用。不适宜人群：年龄较大和认知受损的患者。 各类药物适宜与不适宜人群 金刚烷胺 适宜人群：毒性小，作用弱，治疗年轻的早期或轻度PD最有用，对后期异动症问题显现时也可能有效。不适宜人群：年龄较大的患者。 司来吉兰 适宜人群：轻度有效的PD对症治疗药物，对早期PD患者有用。不适宜人群：无相关不适宜人群信息。 治疗阿尔茨海默病药 04 胆碱酯酶抑制药——他克林 药理作用 可逆性抑制血浆、组织中AChE；直接激动M受体和N受体；促进ACh释放；促进脑组织对葡萄糖的利用。 临床应用 是目前最有效的AD治疗药。 不良反应 较大。最常见肝毒性，约50%的患者在前12周出现ALT升高；1/3的患者有胃肠道反应，大剂量可出现胆碱能综合征。 其他治疗阿尔茨海默病药 胆碱酯酶抑制药 包括多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏、石杉碱甲、美曲磷脂。 M受体激动药 占诺美林：选择性M₁受体激动药，为目前发现的选择性最高的M受体激动药之一；高剂量改善AD患者的认知功能和行为能力；因易引起胃肠道和心血管方面的不良反应，部分患者中断治疗，可选择经皮肤给药。同类药物还有米拉美林。 NMDA受体阻断药 美金刚：非竞争性阻断NMDA受体，与AChE抑制药合用效果更好；能显著改善轻、中度血管性痴呆患者的认知能力，且对较严重者效果更好；对中、重度患者，还可显著改善其动作能力、认知障碍和社会行为；不良反应有轻微眩晕、不安、头重、口干等，饮酒可能加重。 其他治疗阿尔茨海默病药 其他类药物 包括大脑功能恢复药、脑循环改善药、神经细胞生长因子、钙通道阻滞药等多个小类，如胞磷胆碱、吡拉西坦、二氢麦角碱、丙戊茶碱、尼莫地平；通过促进脑代谢、改善脑血管微循环、增强神经细胞生长因子、阻滞钙通道等作用，改善AD患者的症状。 随堂练习 选择题1 左旋多巴治疗帕金森病的主要机制是： A. 直接激动多巴胺受体 B. 补充脑内多巴胺前体 C. 抑制胆碱酯酶活性 D. 促进多巴胺再摄取 选择题2 下列哪种食物会显著降低左旋多巴的吸收效率？ A. 高碳水化合物食物 B. 高纤维食物 C. 高蛋白食物 D. 高维生素C食物 选择题3 患者出现"开-关"现象时，最可能与哪种药物相关？ A. 苯海索 B. 左旋多巴 C. 金刚烷胺 D. 司来吉兰 答案：B 解析：左旋多巴进入中枢后转变为多巴胺，补充黑质-纹状体通路多巴胺不足，是治疗帕金森病的核心机制。 答案：C 解析：高蛋白食物（如牛奶、肉类）会与左旋多巴竞争肠道吸收通道，降低其吸收率30%～50%，应避免同服。 答案：B 解析：长期使用左旋多巴可能出现"开-关"现象（突然多动不安与肌强直运动不能交替出现），与血药浓度波动相关，需调整给药方案。 随堂练习 选择题4 苯海索治疗帕金森病的主要机制是： A. 补充多巴胺前体 B. 阻断中枢M胆碱受体 C. 促进多巴胺释放 D. 抑制多巴胺降解 选择题5 下列哪种药物需与左旋多巴联合使用以减少外周不良反应？ A. 司来吉兰 B. 苯海索 C. 卡比多巴 D. 金刚烷胺 选择题6 金刚烷胺治疗帕金森病的作用不包括： A. 促进多巴胺释放 B. 抑制多巴胺再摄取 C. 直接激动M胆碱受体 D. 较弱的抗胆碱作用 答案：B 解析：苯海索属于中枢抗胆碱药，通过阻断黑质-纹状体通路的M胆碱受体，降低乙酰胆碱能神经功能，缓解帕金森病震颤症状。 答案：C 解析：卡比多巴是外周多巴脱羧酶抑制剂，与左旋多巴合用可减少其在外周转化为多巴胺，降低胃肠道等外周不良反应，同时增加进入中枢的药量。 答案：C 解析：金刚烷胺通过促进多巴胺释放、抑制再摄取及直接激动多巴胺受体发挥作用，同时具有较弱的抗胆碱活性，但无激动M胆碱受体的作用。 THE END 谢谢 $