人类遗传病202508

核心情境 第一条线：地中海贫血症或镰状细胞贫血：症状-致病原理-检测方法-基因治疗的策略-基因治疗的优缺点-遗传特点和发病率调查-产前诊断（婚前-产前-孕前）。 第二条线：21三体综合症 和染色体易位：致病原理-检测方法-形成配子种类-子代患病概率-预防措施. 核心情境-1：地中海贫血症 资料-1：人体正常的血红蛋白是由 4 个含铁的血红素分子和 4 条珠蛋白肽链（2 条 α 链和 2 条非α 链）组 成 的 四 聚 体 ，包 括 HbA（α2β2）、HbA2（α2δ2）、HbF（α2γ2）等类型，人的不同生长发育时期血红蛋白的种类和比例不同，成人的血红蛋白主要是 HbA。见下图-1。 资料-1 人的不同生长发育时期血红蛋白的种类和比例不同， 胎儿期主要为HbF，为两条α链和两条γ链组成。 成人的血红蛋白主要是 HbA，由两条α链和两条β链组成。 γ-珠蛋白和β-珠蛋白的结构是类似的。 只是在出生后人体内的γ-珠蛋白基因被沉默（人类γ基因启动子上游的调控序列中含有转录因子BCL11A蛋白结合位点，出生以后该位点结合 BCL11A 蛋白，γ基因的表达被抑制），不表达。其在血红蛋白中位置被β-珠蛋白替代。 核心情境-1：地中海贫血症 编码血红蛋白 A (HbA) 的β亚基的β基因，位于11号染色体上。 大多数的β-地中海贫血是由于β基因点突变所导致的。 目前在全世界已发现了300种突变类型。在中国人群中共发现约40余种 这些突变可导致合成的 β链减少 (β+) 或丢失 (β0)，从而导致构成Hb的α链和β链珠蛋白的比例失衡，红细胞 (RBC) 生成中断、慢性溶血和小细胞性贫血。由于严重缺乏功能性β-珠蛋白，相当一部分患者需要定期输血才能存活，从而导致β-地中海贫血(TDT)。 核心情境-1：地中海贫血症 思考-1 请你查阅课本，找到镰状细胞贫血的发病原因（基因水平-细胞水平-个体水平），并且与地中海贫血症进行比较。 资料2 地中海贫血为常染色体隐性遗传，假如夫妻双方均为同一类型地中海贫血的携带者，他们出生的小孩有1/4机率为重型地中海贫血的患者。 资料3 临床中主要是把可能出现重型患者的孕妇识别出来。尽可能产前诊断，以预防重型患者的出生。 那如何筛查地中海贫血呢？ 首先，检查血常规中的MCV及MCH。 如果MCV<80fl，MCH<27pg，那可认为初筛阳性。 然后，检测患者HbA2，如果该指标升高，则符合β地中海贫血筛查阳性条件。 最后，进行β基因检测。 思考-2 请学生根据资料1和自己学过的知识，从基因水平，蛋白质水平和细胞水平列表比较镰状贫血或β-地中海贫血检查诊断方法？ PCR+测序分析（主流方法） 杜氏肌营养不良（DMD）是由单基因突变引起的伴X隐性遗传病，男性中发病率约为1/4000。甲、乙家系中两患者的外祖父均表现正常，家系乙Ⅱ-2还患有红绿色盲。两家系部分成员DMD基因测序结果（显示部分序列，其他未显示序列均正常）如图。下列叙述错误的是（ ） A．家系甲Ⅱ-1和家系乙Ⅱ-2分别遗传其母亲的DMD致病基因 B．若家系乙Ⅰ-1和Ⅰ-2再生育一个儿子，儿子患两种病的概率比患一种病的概率低 C．不考虑其他突变，家系甲Ⅱ-2和家系乙Ⅱ-1婚后生出患DMD儿子的概率为1/8 D．人群中女性DMD患者频率远低于男性，女性中携带者的频率约为1/4000 针对训练：（2022·广东·高考真题）遗传病监测和预防对提高我国人口素质有重要意义。一对表现型正常的夫妇，生育了一个表现型正常的女儿和一个患镰刀型细胞贫血症的儿子（致病基因位于11号染色体上，由单对碱基突变引起）。为了解后代的发病风险，该家庭成员自愿进行了相应的基因检测（如图）。下列叙述错误的是（       ） A．女儿和父母基因检测结果相同的概率是2/3 B．若父母生育第三胎，此孩携带该致病基因的概率是3/4 C．女儿将该致病基因传递给下一代的概率是1/2 D．该家庭的基因检测信息应受到保护，避免基因歧视 答案：C （2020·山东卷）人体内一些正常或异常细胞脱落破碎后，其DNA会以游离的形式存在于血液中，称为cfDNA；胚胎在发育过程中也会有细胞脱落破碎，其DNA进入孕妇血液中，称为cffDNA。近几年，结合DNA测序技术，cfDNA和cffDNA在临床上得到了广泛应用。下列说法错误的是（ ） A. 可通过检测cfDNA中的相关基因进行癌症的筛查 B. 提取cfDNA进行基因修改后直接输回血液可用于治疗遗传病 C. 孕妇血液中的cffDNA可能来自于脱落后破碎的胎盘细胞 D. 孕妇血液中的cffDNA可以用于某些遗传病的产前诊断 针对训练：（2020·山东·高考真题）下图表示甲、乙两种单基因遗传病的家系图和各家庭成员基因检测的结果。检测过程中用限制酶处理相关基因得到大小不同的片段后进行电泳，电泳结果中的条带表示检出的特定长度的酶切片段，数字表示碱基对的数目。下列说法正确的是： A．甲病的致病基因位于常染色体上，乙病的致病基因位于X染色体上 B．甲病可能由正常基因发生碱基对的替换导致，替换后的序列可被MstII识别 C．乙病可能由正常基因上的两个BamHI识别序列之间发生碱基对的缺失导致 D．Ⅱ4不携带致病基因、Ⅱ8携带致病基因，两者均不患待测遗传病 【答案】CD 资料4 β-地中海贫血患者不得不终身接受输血治疗。虽然输血可以暂时缓解与严重贫血相关的症状，包括疲劳、虚弱和呼吸急促，但治标不治本，并可能会产生因为铁过载和多器官损伤导致的严重并发症。 资料5 Zynteglo属于一次性基因疗法，通过慢病毒载体将β-珠蛋白基因导入到患者自身的造血干细胞中，以生产正常的血红蛋白，恢复红细胞功能，从而显著降低患者的输血需求，在理想情况下，患者甚至不需要进行输血治疗。 思考题-3 正常的β-珠蛋白基因应转化到病人的哪种细胞内进行移植？ 提示：参考课前阅读资料和资料1的相关内容 。 答案：病人的造血干细胞，而不是红细胞。因为红细胞是由造血干细胞分化形成的。红细胞的生命周期是120天左右。 思考题-4 在基因工程治疗过程中，如何筛选阳性受体细胞？ 答： 导入正常的β-珠蛋白基因； β-珠蛋白基因正常表达； β珠蛋白有活性； 靶细胞既能分裂又能分化（干细胞的特征）。 小结 1.构建表达载体：利用慢病毒DNA（病毒DNA如何进行改造？） 2.转入受体细胞：病人的造血干细胞； 3.阳性细胞筛选：导入正常的β-珠蛋白基因-β-珠蛋白基因正常表达-β珠蛋白有活性-靶细胞既能分裂又能分化（干细胞的特征）。 4.靶细胞回输病人体内。 拓展思考 你认为上述转基因治疗的产品可能存在的风险是什么？ 资料6 资料6：γ-珠蛋白和β-珠蛋白的结构是类似的。人在胎儿时期，血红蛋白是由α-珠蛋白和γ-珠蛋白组成。只是在出生后人体内的γ-珠蛋白基因被沉默，不表达。其在血红蛋白中位置被β-珠蛋白替代。 人类γ基因启动子上游的调控序列中含有转录因子 BCL11A 蛋白结合位点，出生以后该位点结合 BCL11A 蛋白，γ基因的表达被抑制。 今年8月16日，上海邦耀生物科技有限公司（以下简称“邦耀生物”）宣布，其针对输血依赖型β-地中海贫血的基因疗法产品“BRL-101自体造血干祖细胞注射液”的临床试验申请，于当天正式取得中国药监局药品审评中心的批准。 虽然邦耀生物的BRL-101与蓝鸟生物的Zynteglo都属于基因疗法产品，但两者仍有差别，前者属于基因编辑疗法产品，后者属于慢病毒基因疗法产品。 　　 资料6 资料6 邦耀生物表示，当前对于地贫传统疗法中，造血干细胞移植是唯一可以根治β-地中海贫血的方法，但费用昂贵，且配型极其困难，仅有少部分患者能获得移植。 如果可以将自体造血干细胞经基因校正后回输到患者体内，则可以解决造血干细胞来源不足及配型困难的问题，而CRISPR基因编辑技术的进展给这种治疗策略提供了可能。BRL-101是基于该公司自主研发的造血干细胞平台开发的基因治疗产品，该平台主要是利用基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，修饰后的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而达到治疗血液系统疾病的目的。 人类γ基因启动子上游的调控序列中含有 BCL11A 蛋白结合位点，该位点结合 BCL11A 蛋白后，γ基因的表达被抑制。通过改变该结合位点的序列，解除对γ基因表达的抑制，可对某种地中海贫血症进行基因治疗。科研人员扩增了γ基因上游不同长度的片段，将这些片段分别插入表达载体中进行转化和荧光检测，以确定 BCL11A 蛋白结合位点的具体位置。相关信息如图所示。 （1）为将扩增后的产物定向插入载体指导荧光蛋白基因表达，需在引物末端添加限制酶识别序列。据图可知，在 F1～F7末端添加的序列所对应的限制酶是____，在 R 末端添加的序列所对应的限制酶是_____。本实验中，从产物扩增到载体构建完成的整个过程共需要____种酶。 （2）将构建的载体导入除去 BCL11A 基因的受体细胞，成功转化后，含 F1～F6与 R 扩增产物的载体表达荧光蛋白，受体细胞有荧光，含 F7与 R 扩增产物的受体细胞无荧光。含 F7 与 R 扩增产物的受体细胞无荧光的原因是_。 （3）向培养液中添加适量雌激素，含 F1～F4与 R 扩增产物的受体细胞不再有荧光，而含 F5～F6与 R 扩增产物的受体细胞仍有荧光。若γ基因上游调控序列上与引物序列所对应的位置不含有 BCL11A 蛋白的结合位点序列，据此结果可推测，BCL11A 蛋白结合位点位于_____，理由是___。 通过基因工程向病人的造血干细胞中导入BCL11A的反义基因，通过基因沉默下调BCL11A基因的转录； 小结 基因治疗主要存在以下四个策略： 1.基因导入； 2.基因敲低以改善 β-血红蛋白病表型； 2.珠蛋白基因编辑； 4.珠蛋白调控元件的基因编辑。 拓展思考-2：进化和适应 必修二课本-85页，镰状细胞贫血抓药流星雨非洲的疟疾高发地区。具有一个镰状细胞贫血突变基因的个体（杂合子）在氧气含量正常的情况下，并不表现出镰状细胞贫血的症状，因为该个体能同时合成正常和异常的血红蛋白并且对于疟疾有较强的抵抗力。 镰刀型细胞贫血症（SCD）是一种单基因遗传疾病，下图为20世纪中叶非洲地区HbS基因与疟疾的分布图，基因型为HbSHbS的患者几乎都死于儿童期。请回答下列问题： （1）SCD患者血红蛋白的2条β肽链上第6为氨基酸由谷氨酸变为缬氨酸，而2条α肽链正常。HbS基因携带者（HbAHbS）一对等位基因都能表达，那么其体内一个血红蛋白分子中最多有________条异常肽链，最少有________条异常肽链。 （2）由图可知，非洲中部HbS基因和疟疾的部分基本吻合。与基因型为HbAHbA的个体相比，HbAHbS个体对疟疾病原体抵抗力较强，因此疟疾疫区比非疫区的________基因频率高。在疫区使用青蒿素治疗疟疾患者后，人群中基因型为________的个体比例上升。 （3）在疟疾疫区，基因型为HbAHbS个体比HbAHbA和HbSHbS个体死亡率都低，体现了遗传学上的________现象。 （4）为了调查SCD发病率及其遗传方式，调查方法可分别选择为_____(填序号)。 ①在人群中随机抽样调查 ②在患者家系中调查 ③在疟疾疫区人群中随机抽样调查 ④对同卵和异卵双胞胎进行分析对比 （5）若一对夫妇中男性来自HbA基因频率为1%~5%的地区，其父母都是携带者；女性来自HbS基因频率为10%~20%的地区，她的妹妹是患者。请预测这对夫妇生下患病男孩的概率为______。 答案：(1)2 0 (2)HbS HbAHbA (3)杂种(合)优势 (4)①② (5)1/18 （2025·山东·高考真题）镰状细胞贫血是由等位基因H、h控制的遗传病。患者（hh）的红细胞只含异常血红蛋白，仅少数患者可存活到成年；正常人（HH）的红细胞只含正常血红蛋白；携带者（Hh）的红细胞含有正常和异常血红蛋白，并对疟疾有较强的抵抗力。下列说法错误的是（    ） A．引起镰状细胞贫血的基因突变为中性突变 B．疟疾流行区，基因h不会在进化历程中消失 C．基因h通过控制血红蛋白的结构影响红细胞的形态 D．基因h可影响多个性状，不能体现基因突变的不定向性 【答案】A 核心情境-2：染色体变异 数目异常：21三体综合征（减数分裂和染色体异常） 结构异常：染色体易位（减数分裂和染色体异常） 思考-1 21三体综合征的患病原因： (2022山东)减数分裂Ⅰ时，若同源染色体异常联会，则异常联会的同源染色体可进入1个或2个子细胞；减数分裂Ⅱ时，若有同源染色体则同源染色体分离而姐妹染色单体不分离，若无同源染色体则姐妹染色单体分离。异常联会不影响配子的存活、受精和其他染色体的行为。基因型为Aa的多个精原细胞在减数分裂Ⅰ时，仅A、a所在的同源染色体异常联会且非姐妹染色单体发生交换。上述精原细胞形成的精子与基因型为Aa的卵原细胞正常减数分裂形成的卵细胞结合形成受精卵。已知A、a位于常染色体上，不考虑其他突变，上述精子和受精卵的基因组成种类最多分别为（ ） A．6；9 B．6；12 C．4；7 D．5；9 思考-2 21三体综合征是否可育？并画图说明原因？ 思考-3 产前诊断筛查21三体综合征胎儿？ （2020·山东卷）人体内一些正常或异常细胞脱落破碎后，其DNA会以游离的形式存在于血液中，称为cfDNA；胚胎在发育过程中也会有细胞脱落破碎，其DNA进入孕妇血液中，称为cffDNA。近几年，结合DNA测序技术，cfDNA和cffDNA在临床上得到了广泛应用。下列说法错误的是（ ） A. 可通过检测cfDNA中的相关基因进行癌症的筛查 B. 提取cfDNA进行基因修改后直接输回血液可用于治疗遗传病 C. 孕妇血液中的cffDNA可能来自于脱落后破碎的胎盘细胞 D. 孕妇血液中的cffDNA可以用于某些遗传病的产前诊断 思考-4 如何进行减少21三体综合征的出现？ 课本，96页，拓展应用-1 （2022年1月·浙江·高考真题）各类遗传病在人体不同发育阶段的发病风险如图。下列叙述正确的是（       ） A．染色体病在胎儿期高发可导致婴儿存活率不下降 B．青春期发病风险低更容易使致病基因在人群中保留 C．图示表明，早期胎儿不含多基因遗传病的致病基因 D．图示表明，显性遗传病在幼年期高发，隐性遗传病在成年期高发 【答案】B $