备课素材：表观遗传学及应用-2024-2025学年高一下学期生物人教版（2019）必修2

表观遗传学及应用

表观遗传学是指由于独立于DNA一级序列的过程而导致的表型的可遗传变化的集合。    

在大多数真核生物中，DNA甲基化是研究最多的表观遗传过程，它包括将甲基基团从S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)转移到某些CpG二核苷酸中胞嘧啶的5位。这一重要的转移反应由DNA甲基转移酶(DNMTs)催化。三种主要的DNMTs是DNMT1、3A和3B，DNMT1催化所谓的维持性甲基化，这种甲基化在每次细胞复制时随着DNA的复制而发生。其他主要的DNMTs，即3A和3B，其特点是具有相对较高的从头甲基化活性，即在基因组中以前未甲基化的位点引入新的5 - 甲基胞嘧啶(5mCs)。DNA甲基化最显著的方面是它对基因表达的影响，这也会影响诸如X染色体失活和细胞分化等过程。一般来说，基因调控区域的甲基化程度越高，基因活性越有可能被下调，反之亦然，不过这一原则也有一些值得注意的例外情况[8]。本书第2章回顾了哺乳动物发育过程中DNA甲基化和去甲基化的机制。最近的研究进展凸显了十一 - 移位(TET)双加氧酶家族的重要作用。这些酶将转化为5 - 羟甲基胞嘧啶(5hmC)、5 - 甲酰基胞嘧啶(5fC)和5 - 羧基胞嘧啶(5caC)，并且似乎在早期发育过程中发生的显著DNA去甲基化过程中发挥着重要作用。氧化衍生物也可能作为表观遗传标记来调节染色质调控。  

染色质变化是另一个核心的表观遗传过程，它不仅会影响基因表达，还会影响许多其他生物过程。组蛋白的翻译后修饰，如乙酰化和甲基化，以位点特异性的方式发生，并且通常会影响其他影响基因调控的蛋白质的结合和活性。组蛋白乙酰转移酶(HATs)催化组蛋白乙酰化，而组蛋白去乙酰化酶(HDACs)则会从构成染色质的关键组蛋白上去除乙酰基。这些修饰可以发生在组蛋白的许多位点，并且在这些蛋白质的氨基末端区域最为常见。一般来说，组蛋白乙酰化增加与更高的基因活性相关，反之亦然。组蛋白的甲基化对基因活性有不同的影响，其中组蛋白H3的赖氨酸4(K4)甲基化通常与基因活性增加相关，而组蛋白H3的赖氨酸9(K9)甲基化可能导致转录抑制。DNA甲基化和组蛋白修饰之间也存在相当多的相互作用[9]，因此胞嘧啶甲基化可能会增加H3K9甲基化的可能性，而H3K9甲基化可能会促进胞嘧啶甲基化。

表观遗传学除DNA甲基化和组蛋白修饰之外，许多其他过程也会影响细胞的表观遗传行为。例如，非编码RNA(第4章)，包括短链(<200个核苷酸)和长链(>200个核苷酸)形式，通常与RNA干扰(RNAi)途径共享蛋白质和RNA成分，它们也可能影响表观遗传学的更传统方面，如DNA甲基化和染色质标记。这些影响似乎很广泛，发生在从原生生物到人类的各种生物体中，非编码RNA可能成为许多人类疾病的治疗靶点。朊病毒很有趣，因为它们可以独立于DNA和染色质影响表观遗传过程。结构遗传在表观遗传表达中也很重要，其中大分子复合物或调控网络的不同状态可以

在不依赖DNA序列变化的情况下对表型表达产生重大影响。朊病毒蛋白能够以自催化的方式改变其结构，这不仅会影响表观遗传表达，还会导致人类疾病。基因在给定染色体上的位置也会极大地影响其表达。重排后，基因可能会重新定位到基因组的异染色质区域，导致基因沉默。此外，调控元件位置的改变可能会影响染色质结构的维持，进而影响细胞功能。多梳蛋白机制是表观遗传学中另一个相对较新的方面，它控制着所有主要的细胞分化途径，也参与细胞命运的决定。多梳蛋白抑制作用非常动态，可以很容易地被激活因子逆转，它们还提高了转录激活所需的信号或激活因子的阈值，这使得这些迷人的蛋白质属于表观遗传过程的范畴。多梳蛋白复合物可以产生泛素化和H3K27甲基化，这通常介导它们的抑制功能，并且如第7章所述，H3K27可能作为多梳蛋白抑制的表观遗传记忆。因此，尽管DNA甲基化和组蛋白修饰是表观遗传学的主要内容，但最近的进展极大地扩展了表观遗传领域，使其包括许多其他过程，如非编码RNA、朊病毒、染色体位置效应和多梳蛋白机制。    

表观遗传学的功能确实众多，DNA甲基化的基因特异性和整体变化对胚胎发育至关重要。此外，发育过程中如压力等过程介导的扰动可能会在日后导致疾病形成。表观遗传生物标志物也非常重要，它们在告知疾病分期和分类以及指导临床管理方面起着关键作用。表观遗传学与生物体代谢的变化密切相关，这两个过程不能分开来完全理解。S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)是一种通用的甲