生产区卫生管理（课件）——《药物制剂生产实训（初级）》高教版

《药物制剂生产实训（初级）》 高教版 任务2.2 生产区卫生管理 2.2.1 一般生产区工艺卫生管理 【知识准备】 在GMP规范中一般生产区无洁净度要求 工艺卫生主要从进入一般生产区的原辅料卫生、生产过程卫生、设备卫生、生产介质卫生、环境卫生等方面加强规范管理。 2.2.1 一般生产区工艺卫生管理 【知识准备】 原辅料 生产过程 设备 原辅料、包材的包装完好、标记齐全，有检验合格证。 原辅料、包材等符合药品标准、包材标准或其他相关标准。 存放在规定区域的垫板上，按品种、规格码放整齐，有状态标识。 车间内不得存放与药品生产无关的物料或杂物。 容器具在用后应立即按清洁规程清洗干净，不得有清洁剂、消毒剂的残留物，以免污染药品。 生产操作间或流水线、设备、机械及容器均应有卫生状态标识。更换品种时要严格执行清场制度，保证容器、设备、包装清洁。 产尘而又暴露的加工设备应加以封闭或遮盖，并有捕吸尘装置。 设备主体应清洁、整齐。无跑、冒、滴、漏，做到轴见光，沟见底，设备见本色。 设备尽可能安装为可移动式，便于移动到清洁间进行清洁保养。 2.2.1 一般生产区工艺卫生管理 【知识准备】 设备 生产介质 环境 根据“管道涂色规定”的要求对所有管道进行油漆涂色，标明输送的介质内容和流向。 制剂生产中使用的药材不直接接触地面。 不用的工具不得存放在车间内，应存放在指定的工具箱内, 码放整齐，有专人保管。 药厂“水源”为饮用水，符合卫生部饮用水标准，定期检测。固体、口服液体制剂配制及容器、设备等最终洗涤用纯化水。药材洗涤、提取以及容器等初洗用饮用水。 与药品直接接触的干燥空气、压缩空气、惰性气体应经净化处理。管道灭菌的蒸汽使用纯蒸汽。 厂房周围应没有污染源，应远离其它工业区尤其是化工区、居民生活密集区、交通要道处等。 厂区的地面最好只有两种，绿地和水泥地面。绿化面积不应低于50%，种植的树木应为四季常青的树种，不能产生花粉、绒毛、花絮。 厂房应保持清洁，清洁要求随不同洁净级别而定，应针对各洁净级别的具体要求制定清洁规程。生产过程中，必要时应进行清洁工作。 2.2.2 洁净区工艺卫生管理 【知识准备】 洁净区除了达到一般生产区工艺卫生的全部要求外，还必须达到以下几方面的要求。 1．原、辅材料及工具的卫生 （1）进入洁净区的原辅料、内包装以及工具均要在物净室除去外表的灰尘、异物后再进入缓冲间，在缓冲间脱去外包装后进入洁净区的储存室。 （2）洁净区内使用的物料量应控制在生产所需的最低限度，洁净区内不得存放多余的物料及与生产过程无关的物料。 2.2.2 洁净区工艺卫生管理 【知识准备】 2．生产过程中的卫生 （1）生产前须等净化空调系统开机运行规定时间后，检查确认温度、湿度符合要求后才能开始。 （2）严格控制洁净区的人数。 （3）洁净区内工作人员操作应稳、轻，以免对空气造成过多污染。在生产车间内，应保持安静，禁止跑、跳。 （4）产品生产完成后，必须清场，清场后要挂上“已清场”的状态标志牌。更换品种时，要严格执行清场制度，做到“四清”即容器清、设备清、包装物清、场地清，防止混淆和污染。应按照SOP清洁生产操作间以及走道，以保证清洁、干燥、整齐，并及时填写清洁记录。 2.2.2 洁净区工艺卫生管理 【知识准备】 3．设备设施的卫 （1）直接接触药品的设备、容器、工具等消毒后使用。生产中使用的各种器具应清洁。器具用完后应立即按清洁规程清洗干净并有详细记录。 （2）产尘大的操作间应增设局部除尘设施，并应在该工序生产开始前5 ~10min开启除尘设施。 （3）清洁工具必须采用不脱落纤维的材料，使用后按洁净区卫生工具清洁、消毒、烘干程序进行操作。洁净室应有定期消毒规定，并能严格执行，记录完整。 （4）不得同时打开传递窗、传递门两侧的门。 （5）生产车间地面应保持整洁、光亮。车间走廊、生产区内通道及生产区域要定时消毒，垃圾桶内无隔夜垃圾。墙面无尘土、杂物（蜘蛛网），无污迹附着，保持墙面光亮。天花板无粉尘、杂物、污迹附着，灯管、灯罩玻璃、通风口无粉尘、清洁、干净。 2.2.2 洁净区工艺卫生管理 【知识准备】 4．带入洁净区物品的要求 带入洁净区物品的要求：器具、容器、设备、工具的材料应为不产尘的。应用黑色水性笔，并按规定程序进行清洁、消毒后方可进入洁净区。 严禁携带与生产无关的物品进入洁净区，如食品、香烟、自己服用的药物、首饰、化妆品、手帕、手纸、钱包、打火机等。 洁净区内的物品不得拿到非洁净区使用。 任务2.3 清场管理 2.3.1 清场基本要求 【知识准备】 “清场”，从字面上可理解为清理场地和清洁场地，不同于平常的清洁卫生，但包括清洁卫生在内。 清场的目的是为防止药品生产中不同批号、品种、规格之间的污染和交叉污染事故发生，或者产生混批、混品种、混规格等现象。 2.3.1 清场基本要求 【知识准备】 物料 原辅料，半成品、成品、包装材料、剩余材料、散装品、印刷的标志物等。 生产中的文件 生产指令、生产记录等。 状态 标识 包括运行中、完好、待清洁、已清洁、已清场等。 清洁 卫生 包括设备及生产环境的清洁 2.3.1 清场基本要求 【知识准备】 生产操作人员应对设备、工作台面、工作现场进行清理，确认无上次生产的遗留物及异物。 清场工作应有清场记录，记录应包括工序、清场前产品的品名、规格、批号、清场日期、清场项目、检查情况、清场人、复核人及其签字，清场记录应纳入批生产记录； 清场完毕并确认合格后，放置已清场标识； 停机或检修时，操作现场、设备均应清理干净。 设备内外无前次生产遗留的药品，无油垢； 直接接触药品的机器、设备及容器应每天清洗或清理； 设备 使用的工具、容器应清洁、无异物，无前次生产产品的遗留物； 生产中需更换不同规格或型号时，应将操作现场、设备、周转桶清理干净； 合格品与不合格品分类存放，将多余的标签、标志物及包装材料按规定处理； 工作 台面 地面无积尘，无结垢，门窗、室内照明灯、风管、 墙面、传递窗外壳无积灰， 室内不得存放与生产无关的杂物； 工作 现场 2.3.2 设备、管道、工器具与容器的清洁要求 【知识准备】 1．基本要求 （1）设备、容器、工器具与管道应及时清洁或消毒，保证经清洁后不对后续使用造成污染或交叉感染。设备、容器具的清洁程序有明确的清洗方法和清洗周期。 （2）有明确的关键设备的清洗验证方法，清洗过程及清洗后检查的有关数据要有记录并保存。 （3）无菌药品生产设备的清洗，尤其是直接接触药品的部位和部件必须灭菌，并标明日期，必要时要进行微生物学的验证。经灭菌的设备应在3d内使用。同一设备连续加工同一无菌产品时，每批之间要清洁灭菌；同一设备加工同一非无菌产品时，至少每周或每生产3批后进行全面的清洗。 2.3.2 设备、管道、工器具与容器的清洁要求 【知识准备】 1．基本要求 （4）生产设备及容器具的卫生应与生产区域卫生级别相适应。可移动的设备移至清洁区清洁、消毒和灭菌，并按要求放置。不可移动的设备应按清洗SOP进行清洗，设计尽量采用自动化CIP。高级别洁净区药品生产采用的传送设备不得穿越较低洁净级别的生产区域。 （5）清洁中使用的清洁剂、消毒剂的名称、浓度规定、配制要求、适用范围及原因等要做出明确规定和相关要求。主要包括：每种清洁剂适用的物质、清洁剂和消毒剂使用的清洁环节。所需清洁剂和消毒剂的浓度、最佳使用温度。清洁剂、消毒剂发挥作用所需的作业参数，如搅拌力度、次数。清洁剂和消毒剂发挥作用需要的时间等。使用后的消毒剂不应对设备、物料和成品等产生污染。消毒剂应轮换使用，以保证消毒效果。 2.3.2 设备、管道、工器具与容器的清洁要求 【知识准备】 1．基本要求 （6）用于清洗设备用水和清洗用溶剂应不含致病菌、有毒金属离子、无异味。需根据设备、清洁工具、所用清洁剂等的要求，对设备清洗的水和溶剂中悬浮物质的（矿物质等）最低含量、可溶性铁盐和锰盐的浓度、水的硬度等做出定量的规定和要求。取水点应定期消毒和微生物取样，并保存相关记录，确保其安全可靠。对清洁后的水和溶剂应做无害处理，检测合格后方可进行排放，确保不会对环境造成污染。 （7）管道的清洁用水和清洁剂包括饮用水、2%NaOH。每批结束或更换品种时清洁。若超过三天后使用，须重新清洁，保存期限内，如发现管道内有异味或其他异常情况，应重新清洁。 2.3.2 设备、管道、工器具与容器的清洁要求 【知识准备】 2. 不同种类设备、管道、工器具与容器清洁、消毒要求 （1）对新的设备、管道、工器具与容器规定详细的清洗步骤，在达到去污、除油、去蜡的效果后进行彻底清洁与消毒。 （2）对正常生产状态下的设备清洁与消毒方式进行定义，对不同类型、不同频次的设备清洁与消毒方式、方法进行规定。清洁过程可参考如下步骤进行规定：确定需清洁的污染物性质和类型→清除所有前一批次残留的标识、印记→预洗→清洁剂清洗→冲洗、消毒→干燥→记录→正确存储和使用。 （3）对超过清洗有效期的设备、容器应按程序进行重新清洗。对于长时间放置重新启用的设备、容器需按照正常在线或离线清洗步骤做好彻底清洁与消毒。 （4）故障后维修好的设备需按照正常的在线或离线清洗步骤做彻底清洁与消毒。 2. 不同种类设备、管道、工器具与容器清洁、消毒要求 （5）对特殊产品、设备的清洁与消毒方法、频次等做出规定，包括动作要领、使用工具、使用的清洁剂、消毒剂、清洁需达到的标准等，确定每种清洗方式的验收标准。 （6）清洗站用于清洁的设施设备应定置管理并明显标志，不同区域（洁净等级不同、特殊产品等）的清洁设施设备不能混用。 （7）已清洁设备存储的环境温度、湿度、洁净等级别应与生产过程的环境保持一致，不同使用要求进行分区定置管理，必要时可采取密封、单间、专区存放等存储形式。并制订严格的防止污染、交叉感染和混淆的措施。已清洁设备状态标识应按照状态管理程序规定的要求进行，对清洁状态做出定义，并规定标识管理的内容，确定标识形式、标识内容。规定对已清洁设备在使用前清洁状态的检查方法，确保对各类设施清洁与消毒的有效性。 2.3.2 设备、管道、工器具与容器的清洁要求 【知识准备】 2.3.3 中间站的清场要求 【知识准备】 1.清洁范围及频率： 范围包括室内门窗、玻璃、地面、灯具、天棚、容器等。 频率为每日清洁1次、每周大清洁1次，中间站每周消毒一次。清洁工具有抹布、拖布、毛刷、镊子、笤帚等。 所用清洁剂及消毒剂为0.2%新洁尔灭、5%甲酚皂溶液。 2.清洁方法 （1）每天上班后，用清洁的湿抹布擦拭门、窗、桌子、容器的灰尘;用拖布擦地面，下班前整理室内药品，清扫地面。 （2）每周擦玻璃、墙面、灯具、容器、天棚等。 （3）中间站除按（1）、（2）清洁外，还要用0.2%新洁尔灭或5%甲酚皂溶液对室内门窗、地面消毒。 3.清洁效果评价： 中间站清洁后门窗洁净、地面无杂物、尘土，桌子、容器无灰尘；室内药品摆放整齐，并挂有标示卡；天棚无灰吊、灯具明亮无灰尘。 4.清洁工具的清洁与存放： 用过的清洁抹布，用洗衣粉水洗后再漂洗晾干保存。拖布用饮用水冲洗干净，必要时用洗衣粉清洗干净晾干放清洁间指定地点。清洁布洗净后,再用消毒后放清洁间指定地点。 2.3.4 操作间的清场要求 【知识准备】 （一）一般生产区的清洁与消毒 1.清洁频率及范围 每天操作前和生产结束后各清洁1次，主要是清除废弃物并清洗废物贮器；擦拭操作台面、地面及设备外壁；擦拭室内桌、椅、柜等外壁；擦去走廊、门窗、卫生间、水池及其他设施上的污迹。每周工作结束后进行全面清洁1次，主要清洁内容有擦洗门窗、水池以及其他设施；刷洗废物贮器、地漏、排水道等处。每月工作结束后进行全厂大清洁，清洁范围是对墙面、顶棚、照明、消防设施及其他附属装置除尘，全面清洁工作场所。 2.清洁工具、清洁剂与消毒剂 一般生产区的清洁工具有拖布、水桶、笤帚、抹布、吸尘器、毛刷、废物贮器。清洁剂有洗衣粉、洗涤剂、药皂等；消毒剂采用5%甲酚皂液、75%乙醇溶液等。 2.3.4 操作间的清场要求 【知识准备】 （一）一般生产区的清洁与消毒 3.清洁消毒方法 每班操作完毕，按清场SOP进行清场，按清洁规程清洁。整理操作台面和地面，将废弃物收入废物贮器，用抹布（饮用水湿润）擦拭台面和侧面。专用拖布(浸湿饮用水) 擦拭（必要时可先用饮用水冲洗，然后再擦拭）地板。用抹布（饮用水湿润）擦拭墙壁和门窗、顶棚，自然干燥。地漏按《地漏清洁消毒操作规程》清洁。每周清洁后，用消毒液对室内进行喷洒，卫生间每天喷洒消毒1次。清洁完毕填写清洁记录。 4.清洁效果评价 现场无任何废弃物、无上次生产遗留物，用手擦拭任意部位，应无尘迹和脱落物。废弃物贮器完好，外表清洁。工作台面整洁，无肉眼可见污渍和尘埃，用净手触摸，无油污感。在工作光线下观察，手上不得染有油污和尘埃。地面无杂物、积水、肉眼可见污渍。墙面、捕虫装置无肉眼可见的尘埃、污渍和真菌斑，墙角无蛛丝，用净手触摸，无油污感。玻璃应光亮透彻，无擦拭后水迹及任何残余痕迹。天棚、门窗、照明器具等无肉眼可见的尘埃、污渍、真菌斑和蛛丝，不得有肉眼可见异物脱落。捕虫、鼠装置应每天检查并填写检查记录。地漏按《地漏清洁消毒操作规程》清洁。 （二）D级洁净区的清洁与消毒 1.清洁频率及范围 每天生产操作前、工作结束后进行1次清洁，直接接触药品的设备表面清洁后必须进行消毒。清洁范围包括清除并清洗废物贮器，清洁布（蘸纯化水）擦拭墙面、门窗、地面、室内用具及设备外壁污迹。每周工作结束后，进行清洁、消毒1次。清洁范围是室内所有部位。每月生产结束后，进行大清洁消毒1次，包括拆洗设备附件及其他附属装置。根据室内菌检情况，决定消毒频率。 2.3.4 操作间的清场要求 【知识准备】 2.清洁工具、清洁剂与消毒剂 清洁工具有拖布、清洁布（不脱落纤维和颗粒）、毛刷、塑料盆。消毒剂（每月轮换作用）采用0.2%苯扎溴铵、75%乙醇溶液、5%甲酚皂液、碳酸钠溶液等。 2.3.4 操作间的清场要求 【知识准备】 （二）D级洁净区的清洁与消毒 3.清洁消毒方法 先物后地、先内后外、先上后下。用清洁布蘸纯化水擦拭1遍，必要时用清洁剂擦去污迹，再用消毒剂消毒1遍。 4.清洁效果评价 目检各表面应光洁，无可见异物或污迹。QA检测尘埃粒子、沉降菌应符合标准。 2.3.4 操作间的清场要求 【知识准备】 （三）C级洁净区的清洁与消毒 1.清洁频率及范围 操作间每天生产前、工作结束后进行1次清洁、消毒，每天用臭氧消毒60分钟；清洁范围包括操作台面、门窗、墙面、地面、用具及其附属装置、设备外壁等。每周工作结束后，进行全面清洁、消毒1次，清洁范围是以消毒剂擦拭室内一切表面，包括墙面、照明和顶棚。每月室内空间用臭氧消毒150分钟，根据室内菌检情况，确定消毒频率。如倒班生产，两班清洁时间间隔应在2小时以上。 2.清洁工具、清洁剂与消毒剂 清洁工具有拖布、清洁布（不脱落纤维和颗粒）、毛刷等。用于表面消毒的消毒剂有0.2%苯扎溴铵、5%甲酚皂液、75%乙醇溶液等；用于空间消毒的有甲醛、臭氧等。消毒剂使用前，应经过0.22µｍ微孔滤膜过滤。各种消毒剂每月轮换使用，消毒剂从配制到使用不超过24小时。 （三）C级洁净区的清洁与消毒 3.清洁消毒方法 先用灭菌的超细布，在消毒剂中润湿后，擦拭各台面、设备表面，然后用灭菌的无脱落纤维的清洁布擦拭墙面和其他部位，最后擦拭地面。操作室每天清洁后，按臭氧消毒规程对房间进行臭氧消毒。遵循先物后地、先内后外、先上后下、先拆后洗、先零后整的擦拭原则。 4.清洁效果评价 目检各表面应光洁，无可见异物或污垢。QA检测尘埃粒子、沉降菌进行检测，应达标准。 2.3.4 操作间的清场要求 【知识准备】 2.3.5 地漏的清洁与消毒 【知识准备】 每个工作日下班前或每批生产结束后的清场过程中进行清洁并消毒，清洁后应无味，无异物。 常用的消毒剂有5%甲酚皂溶液、0.2%苯扎溴铵溶液。 清洁地漏时，不得将水封打开，以防止下水道内的废气倒灌入生产区。 一般生产区先打开地漏盖板，用毛刷蘸取清洁剂将地漏盖板刷洗干净，用饮用水将表面的清洁剂冲洗干净，最后用大量饮用水将地漏内残存的污物冲入下水道内。 高于C级的洁净区先用毛刷蘸取清洁剂将地漏槽、水封盖外壁刷洗干净，然后用大量纯化水将地漏槽内以及水封外壁表面的清洁剂冲入下水道内。消毒时将配制好的消毒剂倒入地漏水封槽内，用毛刷将消毒液均匀涂布于地漏盖板、地漏水封槽、水封盖板外壁表面。 2.3.6 清场的评价与合格证的发放 【知识准备】 1.下列情形之一，均应签发“清场合格证”：①日常生产结束后，清场合格；②生产或包装过程中更换品种或规格，已按规定清场；③重新清场合格后首次生产前或长期停产恢复生产前的前清场合格。 2.发放范围包括：①药品车间洁净区操作间有称量间、浓配间、稀配间、灌封间、灯检间；②器械车间洁净区操作间有精洗间、滤芯成型间、滤器焊接间、装配间、热合间；③非洁净区操作间有灭菌间、冷却风干间、印字间、包装间。 2.3.6 清场的评价与合格证的发放 【知识准备】 4. 清场合格证有效期： 一般操作区，自清场之日起，有效期为7天； D级洁净区，自清场之日起，有效期为5天； C级、A级洁净区，自清场之日起，有效期为3天。超过有效期后，生产前应重新清场。 3.1现场检查：生产结束后，QA现场监督员按以下要求对操作间内进行检查、评定，应符合要求。①无本批物料、记录遗留；②容器、工器具已按相关清洁规程清洁，且归位；③仪器设备已清洁，并进行了状态标识；④地面、墙面已按规定清洁；⑤废料、不合格品已清出。 3.2发放：清场合格证一式2份，分正本（作为本批清场证据)与副本(作为下批清场有效期的证据)；当检查符合时，QA及时填写“清场合格证”，清场合格证正本发给该操作间操作人员，作为本批产品生产操作区已清场证据；清场合格证副本由QA固定在该操作间门上。 谢 谢！ $$