31.4四环素类与氯霉素类（课件）-高一《药理学基础》同步教学（中南大学出版社）

第三十一章 抗生素 β-内酰胺类抗生素系指化学结构中具有β-内酰胺环基团的一类抗生素。包括青霉素类、头孢菌素类、其基本结构前者为6-氨基青霉烷酸（6-APA，后者为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。 作用机制：主要是抑制细菌细胞壁的生物合成。 1．抑制转肽酶活性，阻止黏肽的交叉连接，使细菌细胞壁缺损，水分内渗，菌体膨胀、破裂、死亡。其作用靶位是青霉素结合蛋白（PBPs）。 2．激发细菌自溶酶（autolysins）活性，促进菌体裂解死亡。 β内酰胺类的抗菌机制： ① 产生水解酶。② 缺乏自溶酶。使菌体自溶减少。③ β内酰胺酶与药物结合。使之停留在胞浆膜外而不能到达作用靶位（PBPs）发挥抗菌作用。④ 改变菌膜通透性。使该类抗生素不能进入菌体内。⑤加速药物外排。⑥ 改变PBPs。使β内酰胺类对PBPs亲和力降低。 【耐药机制】 均属于广谱抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、螺旋体、阿米巴原虫等均有抑制作用。 第四节 四环素类与氯霉素类 四环素类 本类抗生素具有氢化骈四苯的共同基本母核，均是化学两性物质，可与酸、碱成盐，但在碱性水溶液易降解，在酸性水溶液稳定，一般以盐酸盐应用于临床。 天然四环素类：四环素（tetracycline）、土霉素（oxytetracycline） 、地美环素、金霉素 半合成四环素：多西环素(doxycycline，强力霉素） 、米诺环素（minocycline，二甲胺四环素） 分类： 半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，耐药菌株少，不良反应轻 。 由链霉菌培养液提得，性质稳定。 【体内过程】 1. 口服易吸收但不完全，吸收后各组织分布广泛，能沉积于骨及牙组织中。 2. 能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物，故如抗酸药、乳制品、抗贫血药或食物中的Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+等金属阳离子发生络合而妨碍其吸收。 四 环 素 4. 体内分布广泛，不易透过血脑屏障，仅米诺环素和多西环素可渗透到脑脊液。 主要在肝中代谢，经胆和肾脏排。存在肝肠循环。 3.F以强力霉素和米诺环素吸收最好，四环素、土霉素和地美环素次之。 (1)抑制细菌蛋白质合成。与细菌核蛋白体30s亚基A位结合，阻止tRNA的联结，而阻止肽链延伸。 (2)改变细菌细胞膜通透性，使胞内重要物质（核苷酸等）外漏，抑制DNA复制。 【作用机制】 属于快速抑菌剂，抗菌谱广。 1. 抗菌谱：包括革兰阳性和阴性菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体和阿米巴原虫等。 2. 对立克次体、支原体抑制作用较强。 3. 间接抑制阿米巴原虫。 【药理作用】 抗菌活性的强弱依次为：米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>四环素>土霉素。 衣原体、支原体、立克次体、布鲁病和霍乱弧菌感染的首选用药 。 立克次体感染—斑疹伤寒 支原体属感染—肺炎 衣原体属感染—性病性淋巴肉芽肿等 【临床应用】 对G+ 、G-杆菌引起的呼吸道、尿道与胆道感染（次选药） 对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。 [不良反应] 1. 胃肠道反应： 常见。早期为直接刺激，后期是由于对肠道菌群的影响。表现有腹泻、恶心和食欲下降。 i.vd可致静脉炎。 2. 二重感染（菌群交替症） 概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。 常见①真菌感染。如鹅口疮等。②是难辨梭菌引起的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。 3. 影响骨、牙的生长 四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、龋齿或发育不全，抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。 其他：长期大量iv可造成严重肝、肾毒性； 偶见过敏反应。 多西环素吸收快而完全。血浆蛋白结合率为93%，体内分布广，脑脊液中浓度较高。t1/2长达14～22h。大部分药物随胆汁排出。 多西环素抗菌谱、作用机制与四环素相似，但作用较后者强。由于该药具有速效、强效、长效的优点，所以目前临床上最为常用，特别适合肾外感染伴肾衰者以及胆道系统感染。 多西环素(强力霉素) 米诺环素（二甲胺四环素） 1. 抗菌作用在该类药中最强，F高，t1/2为14～18 h。 2. 对四环素或青霉素的耐药菌仍敏感。 3. 抗菌谱与四环素相似。 包括氯霉素和甲砜霉素，从委内瑞拉链丝菌培养液分离出。 氯霉素（chloramphenicol） 临床使用人工合成的左旋体。在弱酸性和中性溶液中稳定，遇碱易分解失效。 氯霉素类 [机制] 与细菌核蛋白体50s亚基上的肽酰转移酶结合，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻。 脂溶性高，口服吸收快而完全，吸收后广泛分布于全身各组织和体液，在肝脏与葡萄糖醛酸结合而灭活，原形药以及代谢产物均从肾脏排泄。氯霉素是肝药酶抑制药。 【体内过程】 【药理作用】 广谱，对G+ 、G-菌均有抑制作用，高浓度也有杀菌作用。 作用特点：对G-菌作用较强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌作用强，对立克次体属、支原体、螺旋体、沙眼衣原体有效。 对结核分支杆菌、真菌、原虫和病毒无效。 【临床应用】 仅适用于某些敏感菌所致的严重感染。如伤寒、副伤寒流感杆菌性脑膜炎、立克次体感染等。局部用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。 毒性较大，临床应用受限制。 [不良反应] 1. 抑制骨髓造血功能（主要毒性，常见。 ） （1）可逆性WBC减少：与剂量和疗程正相关，表现为WBC、粒细胞、血小板减少。 （2）不可逆再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关，常见初次用药3~12周，各类血细胞减少，虽极罕见但死亡率高。 防治措施： 严格控制氯霉素的用药指征，详细询问病人有无与药物有关的血液毒性既往史，用药期间定期检查血象，一旦发现毒性反应，立即停药。 3. 其他：口服发生胃肠道反应，久用致二重感染。少数病人出现N炎、血管神经性水肿等过敏反应。 2. 灰婴综合征 [禁忌症] 肝、肾功能不良者、孕妇及哺乳期内妇女慎用或禁用。 原因：新生儿和早产儿肝、肾功能发育不全，葡萄糖醛酸含量，易引起蓄积中毒。 表现：腹胀、呕吐、呼吸抑制、皮肤灰白、紫绀，最后循环衰竭、休克。 40%病人在症状出现2~3天内可死亡。因此新生儿和早产儿两周内禁用氯霉素或每日量不超过25mg/Kg。 $$