11.1抗菌药概述（课件）-高一《药理学》同步教学（江苏大学出版社）

项目十一 抗菌药 1 熟悉抗菌药的相关概念和应用原则。 了解抗菌药的作用机制和病原菌的耐药性。 掌握β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类、硝基咪唑类、一线抗结核药的抗菌作用、临床应用、不良反应及注意事项。 熟悉其他抗菌药的抗菌作用、临床应用、不良反应及注意事项。 熟悉抗结核药的应用原则。 知识目标 2 能够根据疾病的性质选择相应的抗菌药，并能正确处置抗菌药的不良反应。 能力目标 了解《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》的起草背景和主要内容，提高耐药认识水平，树立合理用药意识。 了解安静娴院士一生扎根药品生产一线的事迹，学习安静娴院士锲而不舍的执着精神，以及高度的责任感和使命感。 素质目标 3 以问导学 患儿，女，7岁，1周前开始腹泻，每日4～6次。5日前出现发热，体温39.6 ℃，诊断为急性菌痢，先后用四环素、甲氧苄啶、庆大霉素、氨苄西林、头孢唑林等抗菌药治疗，但症状不仅不见好转反而加剧，表现为持续高热、频繁腹泻，且为黏液性血便，遂入院就诊。入院后第3天，大便中出现灰白色膜状物，病理报告为坏死组织及纤维蛋白渗出物，粪便培养报告示有难辨梭状芽孢杆菌生长，诊断为假膜性肠炎。 请思考：为何该患儿使用多种抗菌药后，病情反而加重？此时应如何为患儿进行治疗？ 抗菌药概述 1 抗生素 2 项目导航 合成抗菌药 3 抗结核药 4 抗真菌药 5 5 抗菌药概述 01 6 1. 量反应型量效曲线 抗菌药是指对细菌和真菌有杀灭或抑制作用，用以治疗或预防细菌或真菌引起的感染的药物，主要包括抗生素、合成抗菌药和抗真菌药。 7 抗感染药与抗微生物药 抗感染药是指治疗或预防各种病原体（包括病毒、衣原体、支原体、细菌、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等）所致感染的药物。也就是说，抗感染药包括抗菌药、抗病毒药和抗寄生虫药。 抗微生物药是指治疗或预防致病微生物（包括病毒、衣原体、支原体、立克次体、细菌、螺旋体、真菌、原虫等）所致感染的药物。本类药物与抗感染药的区别是其作用对象不包括蠕虫。 医药智库 一、相关概念 （1）抗生素： （2）抗菌谱： 是由某些微生物（如真菌、细菌等）产生的具有抑制或杀灭其他病原微生物作用的化学物质。药用抗生素除天然抗生素外，还包括对天然抗生素进行结构改造后获得的半合成抗生素。 是指某种抗菌药所能抑制或杀灭的微生物的范围，是临床选药的基础。抗菌范围小的称为窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核分枝杆菌有效；对多数病原微生物均有效的药物称为广谱抗菌药，如四环素不仅对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有抗菌作用。 （3）抗菌活性： 是指抗菌药在体外或体内对特定细菌或真菌的抑杀程度，常用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）两个指标来衡量。 9 一、相关概念 （4）抑菌药与杀菌药： （5）化疗指数（CI）： 仅能抑制细菌或真菌生长繁殖而无杀灭作用的药物称为抑菌药，具有杀灭细菌或真菌作用的药物称为杀菌药。 一般用LD50与ED50的比值来表示，是衡量化疗药物（包括抗菌药、抗病毒药、抗寄生虫药和抗肿瘤药）有效性和安全性的重要参数。通常CI越大，药物的安全性越大，临床应用价值越高。 （6）抗菌后效应（PAE）： 是指细菌或真菌与抗菌药短暂接触后，在抗菌药浓度低于MIC或被消除的情况下，细菌或真菌生长仍受到抑制的效应。 （7）首次接触效应： 是指抗菌药在初次接触细菌或真菌时有强大的抗菌效应，再度接触时不再出现该强大效应，或连续接触后抗菌效应并不明显地增强，需要间隔相当长的时间以后才会再起作用。 10 二、抗菌药的作用机制 （一）抑制病原菌细胞壁的合成 细胞壁具有维持细胞的正常形态、抵抗细胞内外渗透压差的作用。β-内酰胺类抗生素、万古霉素等均可抑制细胞壁的合成，造成细胞壁缺损，使菌体失去屏障作用。 由于菌体内渗透压高，水分会不断渗入，最终菌体膨胀、变形、破裂而死亡。 11 二、抗菌药的作用机制 （二）影响病原菌细胞膜的通透性 细菌细胞膜是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有维持渗透屏障、运送物质等作用。 多黏菌素类抗生素、两性霉素B等能选择性地与病原菌细胞膜中的磷脂或固醇类物质结合，使细菌细胞膜的通透性增加，导致菌体内的核苷酸、蛋白质、氨基酸等重要营养成分外漏，造成病原菌死亡。 12 二、抗菌药的作用机制 （三）抑制病原菌蛋白质的合成 蛋白质是生命的物质基础，是构成细胞的基本有机物，而核糖体是蛋白质合成的重要场所。 氯霉素、林可霉素、大环内酯类、四环素和氨基糖苷类等抗生素可选择性地与病原菌核糖体的亚基结合，抑制蛋白质的合成，从而导致病原菌死亡。 13 集思广“议” 上述药物是否会影响人体蛋白质的合成？为什么？ 二、抗菌药的作用机制 （四）影响病原菌核酸的合成 喹诺酮类可抑制DNA促旋酶，使DNA复制、mRNA转录等功能受阻而导致细菌死亡；利福平能与依赖DNA的RNA多聚酶结合，从而抑制mRNA合成，致使细菌死亡。 （五）影响病原菌叶酸的代谢 病原菌不能直接利用周围环境中的叶酸，必须自身合成供自体使用。 磺胺类药物和甲氧苄啶可分别抑制二氢叶酸合成酶和二氢叶酸还原酶，导致病原菌叶酸合成受阻。 叶酸缺乏会使菌体核酸和蛋白质合成受阻，导致病原菌的生长繁殖不能进行。 15 三、病原菌的耐药性 （一）耐药性的分类 1．天然耐药性 又称固有耐药性，是由病原体的基因决定的，不会改变。 2．获得性耐药性 是指病原体与药物多次接触后改变了自身的代谢途径，对药物的敏感性降低或消失，不会被药物杀灭。有些病原菌对某种药物产生耐药性后，对其他同类或不同类的药物也会产生耐药性，称为交叉耐药性。 16 三、病原菌的耐药性 （二）耐药性产生的机制 1．产生灭活酶 病原菌产生的灭活酶主要有两种： ① 水解酶，如β-内酰胺酶，可水解青霉素类和头孢菌素类药物的β-内酰胺环而使其灭活； ② 钝化酶，又称合成酶，如乙酰转移酶，可改变氨基糖苷类抗菌药的结构，使其抗菌活性丧失。 2．降低外膜的通透性 病原菌与抗菌药接触后，可通过改变膜孔蛋白的性质和数量来降低膜通透性而产生获得性耐药。 例如，革兰氏阴性菌可通过减少膜孔蛋白的数量或减小孔径，使经这些通道进入的药物减少。 17 三、病原菌的耐药性 （二）耐药性产生的机制 4．改变自身代谢途径 有些病原菌可通过改变自身代谢途径而改变对营养物质的需求。 例如，耐磺胺菌株不再利用对氨基苯甲酸等合成自身需要的叶酸，而是直接利用外源性叶酸。 3．改变靶位结构 抗菌药影响病原菌生化代谢过程的作用部位，称为靶位。病原菌可通过改变靶位结构（如降低靶蛋白与抗菌药的亲和力、增加靶蛋白的数量等）影响抗菌药对靶位的作用。 5．增强主动流出系统 有些病原菌可通过增强主动流出系统的活性，使药物进入菌体的速度小于排出速度，在菌体内不能达到有效浓度。因该机制引起耐药的药物有四环素类、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素类、β-内酰胺类等。 18 集思广“议” 你听说过“超级细菌”吗？你认为超级细菌可能是如何形成的？ 《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》政策解读 起草背景 微生物耐药是全球公共健康领域面临的重大挑战，也是各国政府和社会广泛关注的世界性问题。世界卫生组织多年来呼吁各国重视微生物耐药问题，联合国大会、世界卫生大会、G20峰会等重要国际会议多次研究讨论微生物耐药问题。 为进一步加强遏制耐药工作，落实《中华人民共和国生物安全法》关于应对微生物耐药的要求，积极回应国际国内关切，国家卫生健康委在评估总结过去几年工作效果的基础上，对包括细菌耐药在内的微生物耐药进行统筹考虑，牵头研究起草了《遏制微生物耐药国家行动计划（2022—2025年）》（以下简称《行动计划》）。该文件广泛征求了各地卫生健康行政部门、相关单位等有关方面意见，由国家卫生健康委、教育部、科技部等13个部门联合印发实施……（详见教材） 医药前沿 四、抗菌药的合理应用 （一）抗菌药治疗性应用的基本原则 1．诊断为细菌性感染者方有指征应用抗菌药 2．尽早查明感染病原，根据病原种类及药物敏感试验结果选用抗菌药 3．抗菌药的经验治疗 4．按照药物的抗菌作用及其体内过程特点选择用药 5．综合患者病情、病原菌种类及抗菌药特点制订抗菌治疗方案 21 四、抗菌药的合理应用 （二）抗菌药预防性应用的基本原则 用于尚无细菌感染征象但暴露于致病菌感染的高危人群。 预防用药适应证和抗菌药选择应基于循证医学证据。 应针对1种或2种最可能的细菌感染进行预防用药，不宜盲目地选用广谱抗菌药或多药联合预防多种细菌多部位感染。 应限于针对某一段特定时间内可能发生的感染，而非任何时间可能发生的感染。 应积极纠正导致感染风险增加的原发疾病或基础状况。可以治愈或纠正者，预防用药价值较大；原发疾病不能治愈或纠正者，药物预防效果有限，应权衡利弊决定是否预防用药。 以下情况原则上不应预防使用抗菌药：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者，留置导尿管、留置深静脉导管及建立人工气道（包括气管插管或气管切口）的患者。 22 四、抗菌药的合理应用 （三）抗菌药的联合应用 单一药物可有效治疗的感染不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药： （1）病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。 （2）单一抗菌药不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，2种及2种以上复数菌感染，以及多重耐药菌或泛耐药菌感染。 （3）需长疗程治疗，但病原菌易对某些抗菌药产生耐药性的感染，如某些侵袭性真菌病；或病原菌含有不同生长特点的菌群，需要应用不同抗菌机制的药物联合使用，如结核和非结核分枝杆菌。 （4）毒性较大的抗菌药联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。 例如，两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应。 23 四、抗菌药的合理应用 （三）抗菌药的联合应用 联合用药时宜选用具有协同或相加作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类或其他β-内酰胺类与氨基糖苷类联合。 联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。 此外，必须注意联合用药后药物不良反应亦可能增多。 24 集思广“议” 如何才能减少超级细菌的产生？ 相关概念 抗菌药的作用机制 病原菌的耐药性 抗菌药的合理应用 课堂小结 26 $$