4.2抗心律失常药（课件）-高一《药理学》同步教学（江苏大学出版社）

项目四 作用于心血管系统的药物 1 掌握常用抗慢性心功能不全药（肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药、β受体阻滞药、利尿药和强心苷类药）、抗心律失常药（钠通道阻滞药、β受体阻滞药、延长动作电位时程药和钙通道阻滞药）、抗心绞痛药（β受体阻滞药、硝酸酯类药和钙通道阻滞药）、抗高血压药（钙通道阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药、血管紧张素Ⅱ受体阻滞药、利尿药和β受体阻滞药）和抗动脉粥样硬化药（他汀类药）的药理作用、临床应用、不良反应及注意事项。 熟悉其他心血管系统药的药理作用、临床应用、不良反应及注意事项。 知识目标 2 能够根据心血管系统疾病的性质，合理选用心血管系统药。 能够综合分析、判断心血管系统药的疗效，并能够正确处理不良反应。 能力目标 学习曹克将教授潜心研究通络中药防治心律失常的事迹，传承匠心精神。 了解我国学者在针刺敏化穴抗心绞痛研究方面取得的重要进展，感受国医魅力。 学习我国科学家发现动脉粥样硬化治疗新靶点的事迹，培养敢于创新的精神。 素质目标 3 以问导学 在一些影视作品中，常可看到这样的情节：某一角色因某件事情过度激动或愤怒而突发疾病，面部表情痛苦，手捂胸口，站立不稳，家人迅速为其取来药丸服下，其症状立即得到缓解。 请思考：1．你见过这样的情景吗？你认为这可能是 哪种疾病的表现？ 2．你知道上文中提到的“药丸”是什么药 吗？这种药的药效真的这么快吗？ 抗慢性心功能不全药 1 抗心律失常药 2 项目导航 抗心绞痛药 3 抗高血压药 4 抗动脉粥样硬化药 5 5 抗心律失常药 02 6 心律失常是指由心脏冲动起源异常或冲动传导异常所导致的心动频率或节律异常，分为缓慢型和快速型两类。 对于缓慢型心律失常（如窦性心动过缓、房室传导阻滞等），临床上常用阿托品或异丙肾上腺素等药物进行治疗； 而快速型心律失常（如房性期前收缩、房性心动过速、房颤、房扑、阵发性室上性心动过速、室性期前收缩、室性心动过速、室颤等）的发病机制和药物治疗方式则比较复杂，本章主要对此型心律失常的治疗药物进行介绍。 7 一、心律失常的电生理学基础 （一）正常心肌电生理 心肌细胞在静息状态时，膜内电位负于膜外，约为−90 mV，形成内负外正的极化状态。 心肌细胞兴奋时，发生除极和复极，形成动作电位。动作电位可分为以下5个时相： 0相（除极期）：由Na+快速内流所致。 1相（快速复极初期）：由K+短暂外流所致。 2相（缓慢复极期）：由Ca2+和少量Na+缓慢内流，以及K+外流所致。 3相（快速复极末期）：由K+快速外流所致。0相至3相的时程称为动作电位时程（APD）。 4相（静息期）：通过Na+-K+-ATP酶的作用，排出Na+并摄入K+，恢复静息状态时的离子分布。 1．心肌细胞膜电位 ERP—有效不应期 心肌细胞动作电位与离子转运示意图 8 一、心律失常的电生理学基础 （一）正常心肌电生理 （1）自律性 心肌细胞分为自律细胞和非自律细胞。自律细胞在没有外来刺激的作用下，自发发生节律性兴奋的特性称为自律性。 （2）传导性 心肌细胞传导兴奋的特性称为传导性。动作电位沿细胞膜传导的速度可作为衡量传导性的指标，而膜反应性是决定传导速度的重要因素。 （3）兴奋性 兴奋性是指心肌细胞受到刺激后产生动作电位的能力，其受静息电位、阈电位和有效不应期的影响。 2．心肌细胞电生理特性 9 一、心律失常的电生理学基础 （二）心律失常发生的电生理学机制 自律细胞4相自动除极速度加快、最大舒张电位水平上移（负值减小）或阈电位水平下移（负值增大），均可使自律性增高，冲动形成增多，引起快速型心律失常。 （1） 自律性增高 后除极是指在一个动作电位中，继0相除极后又发生的除极。发生在完全复极之前的2相或3相中的后除极称为早后除极，主要由Ca2+内流增多引起；发生在完全复极之后的4相中的后除极称为迟后除极，主要由细胞内Ca2+过多诱发Na+短暂内流引起。后除极频率快，振幅小，膜电位不稳定，易引起异常冲动发放，称为触发活动。触发活动可引起房性或室性快速型心律失常。 （2）后除极 与触发活动 1. 冲动形成异常 （a）早后除极与触发活动 （b）迟后除极与触发活动 后除极与触发活动 10 一、心律失常的电生理学基础 （二）心律失常发生的电生理学机制 2．冲动传导异常 单纯性传导异常包括传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞等。 （1） 单纯性 传导障碍 折返是指冲动经传导通路下传后，折回原处再次兴奋心肌的现象。 折返激动形成需要满足以下几个条件： 心肌组织在解剖或功能上存在环形传导通路； 在环形通路的某一点上形成单向传导阻滞，但另一个方向上的冲动仍能继续传导； 回路传导的时间要足够长，逆行的冲动不会进入单向阻滞区的不应期； 相邻心肌组织的ERP长短不一。 单次折返可引起期前收缩，连续折返则可引起阵发性心动过速，多个微型折返同时发生可引起扑动或颤动。 （2） 折返激动 11 一、心律失常的电生理学基础 （二）心律失常发生的电生理学机制 2．冲动传导异常 （a）正常冲动传导 （b）单向传导阻滞形成折返激动 折返激动形成示意图 12 二、抗心律失常药的作用机制与分类 1．降低心肌的自律性 ① 抑制自律细胞4相Na+内流或Ca2+内流，降低自动去极化速度，从而降低自律性； ② 促进K+外流，增大舒张电位，使其远离阈电位，从而降低自律性。 2．消除后除极与触发活动 后除极和触发活动与Ca2+内流及Na+短暂内流有关，钙通道阻滞药和钠通道阻滞药可抑制Ca2+内流或Na+内流，消除后除极引起的心律失常。 （一）抗心律失常药的作用机制 13 二、抗心律失常药的作用机制与分类 （一）抗心律失常药的作用机制 （1）改变传导性 ① 促进K+外流，加速传导，消除单向传导阻滞，从而消除折返激动；② 抑制Ca2+和Na+内流，减慢传导，使单向传导阻滞发展为双向传导阻滞，从而消除折返激动。 （2）改变ERP和APD 绝对延长ERP或相对延长ERP（缩短ERP和APD，以缩短APD更为显著），使ERP/APD增大，降低期前兴奋发生的概率，可消除折返激动。此外，提高相邻细胞ERP的均一性，使冲动同步下传，也可减少折返激动的发生。 3．消除折返激动 14 二、抗心律失常药的作用机制与分类 （二）抗心律失常药的分类 根据药物对心肌电生理的影响，可将抗心律失常药分为4类。 抗心律失常药的分类 分类 代表药物 Ⅰ类 钠通道阻滞药 Ⅰa类（适度阻滞钠通道） 奎尼丁、普鲁卡因胺 Ⅰb类（轻度阻滞钠通道） 利多卡因、苯妥英钠、美西律 Ⅰc类（重度阻滞钠通道） 普罗帕酮、氟卡尼 Ⅱ类 β受体阻滞药 普萘洛尔、阿替洛尔 Ⅲ类 延长动作电位时程药 胺碘酮、索他洛尔 Ⅳ类 钙通道阻滞药 维拉帕米、地尔硫䓬 15 三、常用抗心律失常药 奎尼丁 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 1．Ⅰa类 【体内过程】 奎尼丁口服易吸收，口服后30 min起效，血药浓度在服药后2～3 h达高峰，t1/2为5～7 h，血浆蛋白结合率为80%～90%，组织中的药物浓度远高于血浆，心肌中的药物浓度最高。本药主要在肝内代谢，10%～20%以原形经肾排出。 【药理作用】 1．降低自律性 2．减慢传导速度 3．延长不应期 4．其他 16 三、常用抗心律失常药 奎尼丁 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 1．Ⅰa类 【临床应用】 本药在临床上主要适用于心房颤动或心房扑动经电转复后的维持治疗。 虽对房性早搏、阵发性室上性心动过速、预激综合征伴室上性心律失常、室性早搏、室性心动过速有效，并有转复心房颤动或心房扑动的作用，但由于不良反应较多，目前已少用。 【不良反应及注意事项】 1．胃肠道反应 2．心血管反应 3．金鸡纳反应 4．过敏反应 17 三、常用抗心律失常药 普鲁卡因胺 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 1．Ⅰa类 普鲁卡因胺的药理作用与奎尼丁相似但较弱，对房性和室性心律失常均有效，临床上多静脉注射或滴注用于抢救危急病例。 本药常见厌食、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道不良反应，少数人可有药疹、发热、粒细胞减少等过敏反应，静脉注射可导致低血压、窦性心动过缓、房室传导阻滞等，长期用药可致红斑狼疮样综合征。病态窦房结综合征、Ⅳ度或Ⅲ度房室传导阻滞、红斑狼疮、重症肌无力、低钾血症、地高辛中毒及对本药过敏者禁用。 18 三、常用抗心律失常药 利多卡因 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 2．Ⅰb类 【体内过程】 本药口服首过消除明显，多静脉给药，静脉注射后15 min左右见效，t1/2为1～2 h，主要经肝代谢，约10%以原形由肾排泄。 【药理作用】 降低自律性 改善传导 对有效不应期的影响 19 三、常用抗心律失常药 利多卡因 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 2．Ⅰb类 【临床应用】 本药主要适用于急性心肌梗死后的室性早搏和室性心动过速，也适用于强心苷中毒、心脏外科手术等引起的室性心律失常。 【不良反应及注意事项】 本药可作用于中枢神经系统，引起嗜睡、感觉异常、肌肉震颤、惊厥、昏迷、呼吸抑制等不良反应，眼球震颤是利多卡因中毒的早期信号。血药浓度过高可引起心脏停搏、心房传导速度减慢、房室传导阻滞、心肌收缩力减弱、心输出量下降等。 严重心脏传导阻滞和严重窦房结功能障碍者禁用。 20 三、常用抗心律失常药 苯妥英钠 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 2．Ⅰb类 苯妥英钠的作用与利多卡因相似，可降低浦肯野纤维的自律性，缩短动作电位时程，相对延长ERP，此外还可抑制Ca2+内流，临床主要用于强心苷中毒所致的室性和室上性心律失常。 本药的不良反应主要为静脉注射过快可引起低血压、呼吸抑制和窦性心动过缓、窦性停搏等心律失常。 严重心功能不全、心动过缓、贫血、白细胞减少者禁用；孕妇禁用。 21 三、常用抗心律失常药 美西律 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 2．Ⅰb类 美西律的药理作用与利多卡因相似，其口服吸收良好，作用可维持8 h左右，在临床上主要用于治疗急性和慢性室性心律失常，如室性早搏、室性心动过速、心室颤动及强心苷中毒引起的心律失常。 本药最常见的不良反应为恶心、呕吐等胃肠道反应，也可导致头痛、眩晕、嗜睡、震颤等；大剂量可引起低血压、心动过缓、传导阻滞等。 22 三、常用抗心律失常药 普罗帕酮 （一）Ⅰ类——钠通道阻滞药 3．Ⅰc类 普罗帕酮可明显抑制Na+内流，降低浦肯野纤维的自律性，减慢传导速度，延长APD和ERP，此外还有一定的β受体拮抗作用和钙通道阻滞作用，可抑制心肌收缩力。 本药主要用于治疗室上性或室性期前收缩、心动过速等，对冠心病和高血压引起的心律失常疗效较好。不良反应较少，主要为口干、舌唇麻木，也可见头痛、头晕、目眩、恶心、呕吐、便秘等，部分患者可出现低血压、房室传导阻滞等。如果出现窦房性或房室性传导高度阻滞，可静注乳酸钠、阿托品、异丙肾上腺素或间羟肾上腺素等解救。 窦房结功能障碍、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、双束支传导阻滞、心源性休克、肝肾功能障碍者禁用。 23 三、常用抗心律失常药 （二）Ⅱ类——β受体阻滞药 普萘洛尔 【药理作用】 ① 抑制4相自动除极，降低窦房结、房室结和浦肯野纤维的自律性，降低儿茶酚胺引起的迟后除极而防止触发活动； ② 大剂量可抑制0相Na+内流，降低房室结和浦肯野纤维的冲动传导速度，延长房室结的ERP。 【临床应用】 本药可用于治疗多种原因导致的心律失常，如房性和室性期前收缩、窦性和室上性心动过速（对室性心动过速有效但应慎用）、房颤等。 对锑剂中毒引起的心律失常，当其他药物无效时也可试用本药。 24 三、常用抗心律失常药 （二）Ⅱ类——β受体阻滞药 阿替洛尔 阿替洛尔的抗心律失常作用与普萘洛尔相似，主要用于治疗室上性心律失常，常见不良反应有头晕、乏力、抑郁、皮疹等，个别患者可出现心动过缓。 Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、心源性休克和严重窦性心动过缓者禁用。 25 三、常用抗心律失常药 （三）Ⅲ类——延长动作电位时程药 胺碘酮 【体内过程】 胺碘酮口服吸收缓慢且不完全，生物利用度约为45%，一般连续用药1周左右起效，停药后作用可维持1个月左右，主要经肝代谢。 【药理作用】 本药可明显阻滞K+通道而抑制复极过程，从而显著延长房室结、心房肌、心室肌的ADP和ERP，消除折返激动； 还可阻滞Na+通道和Ca2+通道，减慢房室结和浦肯野纤维的冲动传导。 26 三、常用抗心律失常药 （三）Ⅲ类——延长动作电位时程药 胺碘酮 【临床应用】 本药为广谱抗心律失常药，对心房颤动、心房扑动、室性和室上性心动过速、室性和室上性期前收缩、心室颤动等均有效。 【不良反应及注意事项】 本药可致食欲减退、恶心、呕吐、便秘等胃肠道反应；因含碘，可致甲状腺功能紊乱和角膜棕黄色颗粒沉着；最严重的不良反应是肺纤维化，一旦发现应立即停药，并用肾上腺皮质激素进行治疗。 房室传导阻滞、心动过缓、甲状腺功能障碍及对碘过敏者禁用。 27 三、常用抗心律失常药 （四）Ⅳ类——钙通道阻滞药 维拉帕米 维拉帕米（异搏定）口服吸收完全，服用后30 min左右起效，作用可维持5～6 h，但85%经肝灭活，故口服剂量约为静脉注射的10倍；静脉注射后1～2 min即可起效，但作用仅可维持约15 min。 本药可抑制Ca2+内流，降低窦房结和房室结的自律性，减慢窦房结和房室结的冲动传导速度，延长窦房结和房室结的ERP，从而有利于消除折返激动，为阵发性室上性心动过速的首选药，也可控制心房颤动和心房扑动的心室率。 本药可致头痛、头晕、恶心、呕吐、便秘、面部潮红等不良反应，静脉注射过快或剂量过大可致血压下降、心动过缓、房室传导阻滞甚至停搏。 病态窦房结综合征、心力衰竭、Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞、心源性休克和低血压者禁用。 28 快速型心律失常的药物选用 （1）窦性心动过速宜用β受体阻滞药或维拉帕米。 （2）心房颤动的纠复和窦性心律的维持宜选用胺碘酮或奎尼丁。 （3）控制阵发性室上性心动过速首选维拉帕米，亦可选用普萘洛尔、胺碘酮、普罗帕酮等。 （4）室性期前收缩由急性心肌梗死所致者宜选用利多卡因，由强心苷中毒所致者宜选用苯妥英钠，其他情况酌情选择普鲁卡因胺、胺碘酮、美西律等。 （5）室性心动过速宜选择利多卡因静脉注射，亦可选用普鲁卡因胺、普罗帕酮、胺碘酮静脉注射。 （6）心室颤动宜选用利多卡因、胺碘酮、普鲁卡因胺静脉给药。 医药智库 以一颗中国心完成惠及千万心律失常患者的“匠心巨作” 曹克将于1987年到德国留学研究心脏病，并获博士学位。怀着一颗滚烫的中国心，他博士毕业后并没有留恋国外优越的生活和工作环境，而是回国从事心律失常的临床治疗和研究。如今，他是南京医科大学内科学（心血管病）国家重点学科带头人、江苏省心血管病临床医学中心主任，他还创建了具有国际先进水平的江苏省心脏介入中心，是国家卫生健康突出贡献中青年专家，可以说是心血管界的“大国工匠”。 科学实践，从“不妨试一试”到“令人非常震惊” “2004年，一个偶然的机会，我听说参松养心胶囊这个中药做了一些临床研究，抗心律失常效果很不错。”曹克将说。大概过了3个月，他诊治的一位60多岁的女冠心病患者做完支架半年后又出现心绞痛，开胸搭桥后，患者不再出现心绞痛，但是睡不好觉，心慌得厉害……（详见教材） 医药先锋 心律失常的电生理学基础 抗心律失常药的作用机制与分类 常用抗心律失常药 课堂小结 31 $$