1.2 药物代谢动力学（课件）-高一《药理学》同步教学（江苏大学出版社）

项目一 药理学基础理论 1 掌握药物的基本作用，不良反应、效能、治疗指数、受体、首过消除、肝药酶、稳态血药浓度、半衰期和生物利用度的概念，药物剂量和剂型等对药物作用的影响。 熟悉药物的量效关系和意义，药物的作用机制，药物的吸收、分布、代谢、排泄的基本规律和影响因素，各种给药途径的特点，机体因素对药物作用的影响。 了解受体的特性与类型，药物的跨膜转运，药物的相互作用及表现。 知识目标 2 能够指导患者安全、合理用药，防止不良反应的发生。 能够利用药物的半衰期确定用药间隔时间。 能力目标 了解《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》，树立坚定的医德信念，保证人民群众安全用药，并积极进行预防药害事件发生的宣传教育。 学习刘昌孝院士潜心药代动力学研究的事迹，培养不忘初心、矢志不移的治学态度。 了解我国“基因脸谱”发布的意义，强化个性化用药理念，并树立创新意识。 素质目标 3 以问导学 明明，男，4岁，因感冒就医。医生检查后为其开了抗感冒药，但其奶奶未在医院药房取药，而是自行到药店买了药。明明服药1 h后出现抽搐等症状，立即被送到医院抢救。原来，医生给明明开的是儿童药，但其奶奶却买成了成人药，并让明明按成人用量服用了药物。 请思考：1．为什么成人与小儿用药剂量不同？ 2．除药物剂量外，用药时还应注意哪些事项？ 药物效应动力学 1 药物代谢动力学 2 项目导航 影响药物作用的因素 3 5 药物代谢 动力学 02 6 药物代谢动力学（简称“药动学”）通过研究药物的体内过程，并运用数学原理和方法阐述药物在体内的动态变化规律，为临床合理用药提供依据。 药动学研究的内容主要包括药物的体内过程和药物在体内的含量随时间变化的规律。 7 一、药物的跨膜转运 药物跨膜转运是指药物在吸收、分布、生物转化和排泄时多次穿越生物膜的过程。 生物膜的结构以液态的脂质双分子层为基架，其间镶嵌着不同生理功能的蛋白质。脂质分子以磷脂居多，并赋予细胞膜一定的流动性和通透性，有利于脂溶性药物通过。蛋白质分子组装成物质载体和离子通道，物质载体参与某些药物的跨膜转运，离子通道则是某些药物作用的靶位。 药物的跨膜转运方式主要有被动转运和主动转运两种。 8 一、药物的跨膜转运 （一）被动转运 简单扩散，又称脂溶性扩散，是指脂溶性药物分子直接溶于生物膜的脂质层而透过生物膜的一种转运方式，是大多数药物的跨膜转运方式。 简单扩散的扩散速度一方面取决于膜的性质、面积及膜两侧的浓度梯度，另一方面则与药物的性质有关，相对分子质量小、脂溶性高、极性小（不易离子化）的药物较易通过生物膜。 大多数药物呈弱酸性或弱碱性，在体液中都有一定程度的解离，以解离型和非解离型存在。非解离型药物极性小、脂溶性高，易跨膜转运；而解离型药物极性大、脂溶性低，不易跨膜转运。 1．简单扩散 9 一、药物的跨膜转运 （一）被动转运 1．简单扩散 一般来说，弱酸性药物在酸性体液中主要以非解离型存在，易跨膜转运，而在碱性体液中主要以解离型存在，不易通过生物膜；弱碱性药物在碱性体液中易跨膜转运，而在酸性体液中不易通过生物膜；强酸、强碱和极性大的药物在生理pH值范围内全部解离，难以跨膜转运。 改变体液环境的pH值可以明显影响药物的离子化程度，进而影响其跨膜转运。 10 一、药物的跨膜转运 （一）被动转运 2．滤过 滤过，又称膜孔扩散、水溶性扩散，是水溶性药物通过生物膜孔转运的一种方式。 毛细血管壁的膜孔较大，多数药物可以通过；肾小球的膜孔更大，大多数药物及代谢产物可经过肾小球滤过而排泄。 但多数细胞膜的膜孔较小，只有小分子药物可以通过。 11 一、药物的跨膜转运 （一）被动转运 3．易化扩散 易化扩散指某些药物依赖生物膜上的特定载体通过生物膜的一种顺梯度转运方式，又称载体转运。 其特点如下： 不耗能，但需要载体，且载体具有高度特异性； 有竞争性抑制现象，即两种药物由同一载体转运时，药物之间可出现竞争性抑制； 有饱和限速现象，即作为载体的通透酶或离子通道的转运能力有限，当药物浓度过高时，出现饱和限速现象。葡萄糖、氨基酸和核苷酸等都通过此种方式转运。 12 一、药物的跨膜转运 （二）主动转运 主动转运是指药物依赖细胞膜上的特异性载体，逆浓度差耗能跨膜的一种转运方式，主要存在于神经元、肾小管和肝细胞内，去甲肾上腺素能神经末梢对去甲肾上腺素的再摄取过程就属于主动转运。 主动转运的特点如下：① 消耗能量；② 需要载体；③ 有饱和现象；④ 有竞争性抑制现象。 13 二、药物的体内过程 药物自进入机体到从机体消除的全过程称为体内过程。 药物的体内过程一般包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄，如图所示。 药物的体内过程 14 二、药物的体内过程 （一）药物的吸收 （1）口服给药 口服给药是最常用的给药途径，大多数药物口服后在胃肠道内是以简单扩散的方式被吸收的。其吸收过程如下：药物分子先通过胃肠道黏膜进入毛细血管，然后经肝门静脉进入肝脏，最后进入体循环。小肠是口服药物吸收的主要部位。 有些药物在从胃肠道进入肠壁细胞和经门静脉系统首次通过肝脏时，部分被代谢灭活，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称为首过消除，也称首关代谢或首关效应。 在考虑通过加大剂量来增加首过消除高的药物的治疗浓度时，应先了解其代谢产物的毒性反应和消除过程。若不可行，则最好采用非口服给药途径。 1．消化道给药 15 二、药物的体内过程 （一）药物的吸收 口服给药的优点如下： 应用方便、经济、安全，适用于大多数患者和药物。 缺点如下： ① 吸收较慢且不规则，个体差异大，不适用于急救； ② 不适用于不合作的患者、昏迷的患者、反复剧烈呕吐的患者、首过消除高的药物和对胃肠道刺激强的药物等。 1．消化道给药 16 二、药物的体内过程 （一）药物的吸收 （2）舌下给药 舌下给药是指将药物含于舌下，通过舌下丰富的毛细血管迅速吸收。 优点如下： ① 药物吸收较快、效果明显，应用方便； ② 可避免首过消除。 缺点如下：吸收面积小，只适用于脂溶性高、给药量少的药物，如硝酸甘油等。 1．消化道给药 17 药物作用的选择性 机体不同的组织器官对药物的敏感性是不一样的，大多数药物在治疗剂量时只对某组织器官有明显作用，而对其他组织器官无作用或无明显作用，这种特性称为药物作用的选择性。药物作用的选择性与药物在体内的分布、机体组织细胞的结构及生化功能等方面的差异有关。例如，抗充血性心力衰竭药强心苷类，对心肌有很强的选择性，很小剂量就可使心肌的收缩力增强；而对骨骼肌，即使应用很大剂量也无明显影响。 药物作用的选择性具有重要的意义，在理论上可作为药物分类的基础，在应用上可作为临床选药的依据。需要注意的是，药物作用的选择性是相对的而不是绝对的，目前还没有发现只有一种作用的药物。一般而言，选择性高的药物副作用少，但应用范围窄；而选择性低的药物作用广泛，应用范围广，但副作用一般较多。 医药智库 患者，男，60岁，近3个月来常于较重体力活动后出现短暂左胸前区疼痛并伴左前臂内侧酸麻，休息后可缓解，近1周症状加重。患者有高血压病史10余年，一直坚持服用抗高血压药。经检查诊断为心绞痛（稳定型）。医嘱：避免劳累，硝酸甘油（舌下含服），24 h心电监护。 医生为什么强调硝酸甘油要舌下含服？ 集思广“议” 二、药物的体内过程 （一）药物的吸收 （3）直肠给药 直肠给药是指通过肛门将药物（栓剂或溶液剂）送入肠管，通过直肠黏膜的迅速吸收进入体循环发挥药效，以治疗全身或局部疾病的给药方法。 药物从直肠黏膜吸收起效快，可避免首过消除，但给药不方便，主要用于不能口服的患者。 1．消化道给药 19 二、药物的体内过程 （一）药物的吸收 2．注射给药 皮下注射是指将药物注入皮下组织，使药物通过皮下毛细血管吸收。皮下注射吸收较快且完全，但注射量有限，一般以1～2 mL/次为宜，主要适用于水溶性制剂，刺激性强的药物不宜皮下注射。 （1） 皮下注射给药 肌内注射是指将药物注入肌肉组织中，使药物通过肌内毛细血管吸收进入血液循环。肌内注射以1～5 mL/次为宜，水溶液、混悬液、油溶液制剂等均可采用肌内注射。 （2） 肌内注射给药 20 二、药物的体内过程 （一）药物的吸收 2．注射给药 静脉注射和静脉滴注是指将药液直接注入血管。这两种给药方式没有吸收过程，药物能迅速且准确地直接进入体循环而立即起效，特别适用于危重病症的急救治疗，但危险性较大，如用药不慎易致严重不良后果，所以对药物的剂型、配伍用药和给药速度等均有严格的要求。 （3）静脉注射和静脉滴注给药 此外，药物的吸收速率还与注射部位的血流量和药物的剂型有关。 例如，肌肉组织的血流量明显多于皮下组织，故肌内注射比皮下注射吸收快。水溶液吸收迅速；油剂和混悬剂吸收慢，但可在注射局部形成小型储库，作用持久。 21 二、药物的体内过程 （一）药物的吸收 3. 吸入给药 吸入给药是指药物（气体、挥发性液体和气雾剂等）经鼻、口吸入，再经肺泡吸收进入血液循环。 由于肺泡表面积大、血流丰富，故药物吸收极其迅速，但该给药途径可致呼吸道刺激等不良反应。 22 二、药物的体内过程 （一）药物的吸收 4．皮肤和黏膜给药 一般情况下，完整的皮肤吸收能力较差，外用药物主要发挥局部作用。例如，膏剂可通过皮肤给药治疗局部肌肉和关节疼痛。 但如果在制剂中加入促皮吸收剂（如氮酮）制成贴皮剂（如硝酸甘油透皮贴剂），可促进药物透皮吸收而发挥全身作用。 黏膜给药除前述的舌下、直肠给药外，还有鼻腔黏膜给药。 23 二、药物的体内过程 （二）药物的分布 大多数药物进入血液后可与血浆蛋白发生不同程度的可逆性结合，呈现出以下特点。 1．药物与血浆蛋白的结合程度 结合型药物暂时失去活性 1 有竞争置换现象 2 具有饱和性 3 24 二、药物的体内过程 （二）药物的分布 药物的分子量、脂溶性和极性等理化性质均影响药物的分布。例如，脂溶性或水溶性小分子药物易透过毛细血管进入组织，而水溶性大分子或解离型药物难以透过血管壁进入组织。 各种体液的pH值不同，导致药物在体内分布不均匀。在生理情况下，细胞内液的pH值约为7.0，细胞外液的pH值约为7.4，所以弱碱性药物在细胞内的浓度略高于细胞外，弱酸性药物在细胞外的浓度略高于细胞内。提高体液的pH值，可促进细胞内的弱酸性药物向细胞外转运或弱碱性药物向细胞内转运。 2．药物的理化性质和体液的pH值 25 二、药物的体内过程 （二）药物的分布 有些药物对某些组织具有特殊的亲和力，使其在该组织中的浓度明显高于其他组织，这种特殊的亲和力是药物作用部位具有选择性的重要原因。 例如，碘主要分布在甲状腺组织中，链霉素主要分布在细胞外液，克林霉素则在骨髓中浓度较高。 3．药物与组织的亲和力 26 二、药物的体内过程 （二）药物的分布 药物吸收后可通过血液循环输送至全身各组织器官，但人体各组织器官的血流量是不均匀的，所以药物首先到达血流量大的组织器官（如心、脑、肝、肾和肺等），再向血流量小的组织器官（如皮肤和脂肪等）分布。 例如，硫喷妥钠静脉注射后，首先在血流量丰富的脑中迅速发挥麻醉效应，然后向体内血流较少但脂溶性更强的脂肪组织转移。这种现象称为药物在体内的再分布。 4．组织器官的血流量 27 二、药物的体内过程 （二）药物的分布 （1）血-脑屏障 血-脑屏障是血液与脑细胞、血液与脑脊液及脑组织与脑脊液之间隔膜的总称。 血-脑屏障对药物具有选择通透性，可阻止许多分子量较大的药物，以及水溶性和解离型药物通过。 因此，治疗脑内疾病时，应选择易通过血-脑屏障的药物。 5．特殊屏障 （2）胎盘屏障 胎盘屏障是指由胎盘将母体与胎儿血液隔离的屏障。 其通透性与一般的生物膜无明显区别，对药物不具有选择通透性，几乎所有的药物均可通过胎盘屏障进入胎儿体内。 有些药物可能会影响胎儿发育，甚至引起畸胎，故妊娠期间应慎用药物，以防胎儿中毒或畸形。 28 二、药物的体内过程 （三）药物的代谢 药物的代谢是指药物在体内发生化学结构改变的过程，也称生物转化。参与药物代谢的器官主要是肝脏，其次是肠、肾、肺和血浆等。 药物生物转化后，其生物活性有两种变化： 灭活（大多数），即有药理活性的药物经转化变为无药理活性的代谢物； 活化（少数），即无药理活性或药理活性较低的药物经转化变为有药理活性的药物，或无毒或毒性小的药物经转化变为毒性大的药物。 29 二、药物的体内过程 （三）药物的代谢 Ⅰ相反应指氧化、还原和水解反应，是指机体向原形药物分子中加入或从原形药物分子中去除某个极性基团的过程，如加入或去除—OH、—COOH、—NH2、—SH或—CH3等。 这类化学反应可使大部分有药理活性的药物转化为无药理活性的代谢物。 （1） Ⅰ相反应 Ⅱ相反应是指结合反应。经Ⅰ相反应的代谢物或某些原形药物，可与体内的葡萄糖醛酸、甘氨酸、硫酸盐和乙酰基等内源性物质在相应基团转移酶的催化下进行结合反应。 结合后的产物药理活性降低或消失，水溶性和极性增强，易经肾脏排泄。 （2） Ⅱ相反应 药物在体内的生物转化方式有氧化、还原、水解和结合，其转化步骤常分为两相进行。 1．药物代谢的方式 30 二、药物的体内过程 （三）药物的代谢 专一性酶是指具有高度特异性，只能催化具有特定化学结构基团的一种或一类药物分子的酶。 其主要存在于血浆、细胞质和线粒体中，常见的有胆碱酯酶、黄嘌呤氧化酶和乙酰转移酶等。 （1） 专一性酶 非专一性酶即非特异性酶，是指存在于肝细胞微粒体的混合功能氧化酶系统，简称“肝药酶”或“药酶”。 其主要的氧化酶为细胞色素P450酶系，这是肝内促进药物代谢的主要酶系统，可转化数百种化合物，主要具有以下特点： 专一性低，能转化多种药物； 个体差异较大，酶的活性和数量受遗传、年龄及疾病等多种因素的影响； 酶的活性有限； 某些药物可对酶的活性产生影响，表现为增强或抑制肝药酶的活性。 （2） 非专一性酶 2．药物代谢酶 31 二、药物的体内过程 （三）药物的代谢 凡能增强药酶活性或增加药酶生成的药物称为药酶诱导剂，如苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等。 （1） 药酶诱导剂 凡能减弱药酶活性或减少药酶生成的药物称为药酶抑制剂，如氯霉素、西咪替丁和异烟肼等。 （2） 药酶抑制剂 3．药酶诱导剂与药酶抑制剂 某些药物可改变药酶的活性，影响该药本身及其他药物经药酶代谢的速度，进而影响药物的疗效。 32 二、药物的体内过程 （四）药物的排泄 药物原形及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程称为药物的排泄。 药物的排泄与药效、药效维持时间及毒副作用等密切相关。例如，当药物的排泄速度增大时，血中药物量减少，药效降低，以致不能产生药效；受药物相互作用或疾病等因素影响，排泄速度降低时，血中药物量增大，此时如不调整剂量，往往会产生副作用，甚至出现中毒。 多数药物主要经肾排泄，有的也经胆道、乳腺、汗腺和肠道等排泄，挥发性药物和气体药物可从呼吸道排出。 33 二、药物的体内过程 （四）药物的排泄 （1）肾小球滤过 肾小球毛细血管基底膜的通透性较强，除血细胞、大分子物质及与血浆蛋白结合的药物外，大多数游离型药物及其代谢产物可经肾小球滤过进入肾小管管腔内。 （2）肾小管分泌 只有极少数的药物可经肾小管主动分泌排泄。肾小管上皮细胞内有两类主动分泌的转运系统，即有机酸转运系统和有机碱转运系统，分别转运弱酸性药物和弱碱性药物。 当分泌机制相同的两类药物经同一载体转运时，还可发生竞争性抑制。 （3）肾小管重吸收 进入肾小管管腔内的药物中，脂溶性高、非解离型药物及其代谢产物又可经肾小管上皮细胞以脂溶性扩散的方式被动重吸收入血液。此时，若改变尿液的pH值，则可因影响药物的解离度，从而改变药物的重吸收程度。 （一）肾排泄 1．肾排泄 34 二、药物的体内过程 （四）药物的排泄 （1）肾小球滤过 肾小球毛细血管基底膜的通透性较强，除血细胞、大分子物质及与血浆蛋白结合的药物外，大多数游离型药物及其代谢产物可经肾小球滤过进入肾小管管腔内。 药物在肝内代谢后，可生成极性大、水溶性高的代谢物，从胆道随胆汁排至十二指肠，然后随粪便排出体外。经胆汁排泄的药物，其在胆道内的血药浓度高，可用于治疗胆道疾病。例如，红霉素和四环素等抗菌药物可用于治疗胆道感染。 有些药物经胆汁排泄后，可在小肠再次被吸收，经肝脏进入血液循环，药物在肝脏、胆汁和小肠间的这种循环称为肝肠循环。肝肠循环多的药物半衰期长，药效持久，如洋地黄毒苷和地高辛等。 2．胆汁排泄 35 二、药物的体内过程 （四）药物的排泄 （1）肾小球滤过 肾小球毛细血管基底膜的通透性较强，除血细胞、大分子物质及与血浆蛋白结合的药物外，大多数游离型药物及其代谢产物可经肾小球滤过进入肾小管管腔内。 乳汁呈弱酸性且含脂质多，脂溶性高的药物和弱碱性药物（如吗啡和阿托品等）可自乳汁排出，故哺乳期妇女应慎重用药，以免对婴幼儿产生不良影响。 3. 乳汁排泄 有些药物还可经唾液、汗液和泪液等排出，挥发性药物和全身麻醉药可通过肺呼气排出体外。 4. 其他 36 医药智库 刘昌孝：不忘初心，矢志不移，深研“药动”六十载 刘昌孝，中国工程院院士，药理学家，药代动力学家。 青年时代，刘昌孝院士的理想就是做对社会有用的栋梁之才，成就一番大事业。风华正茂的大学时代，他热爱中药和传承，选择了医学院的药学学科，毕业后致力于药代动力学研究，六十年如一日，不改初心，不负使命。 这位被尊称为中国“药代动力学巨擘”的科学家，一生最斐然的业绩是药代动力学的“五个第一”：1968年，建立起我国第一个药代动力学实验室，并于1975年率先将药代动力学用于新药评价；1980年，出版了国内第一本药代动力学专著《药代动力学》，在已鉴定的药代程序中提出模型优化和数据批处理方案，使之应用遍及国内数百个单位；1995年，建立了国内第一个部级药代动力学重点实验室；2003年，建立了国内第一个省部共建国家药代动力学重点实验室，同年当选为中国工程院院士，成为中国药代动力学的学科开拓者和学科带头人、药代动力学当之无愧的“开山鼻祖”……（详见教材） 医药先锋 37 三、体内药量变化的时间过程 （一）血药浓度变化的时间过程 药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄，是一个连续变化的动态过程，其与药物作用起始的快慢、维持时间的长短、药物的治疗作用或毒副反应密切相关。 药动学重要参数的计算，能够反映血药浓度随着时间变化的动态规律，对指导临床合理用药有重要的意义。 38 三、体内药量变化的时间过程 （一）血药浓度变化的时间过程 1．药时曲线及其意义 血药浓度-时间曲线是指给药后，在不同时间采集血样并测定其药物浓度，以血药浓度为纵坐标、时间为横坐标，所绘制的血药浓度随时间动态变化的曲线，简称“药时曲线”或“时量曲线”，如图所示。 血药浓度随时间变化的规律称为时量关系。若以药物效应为纵坐标，则为时效曲线，药物效应随时间变化的规律称为时效关系。 一次口服给药的时量曲线 39 三、体内药量变化的时间过程 （一）血药浓度变化的时间过程 从时量曲线可得出： 潜伏期，是指给药后到开始呈现疗效或达到有效血药浓度的时间（静脉给药一般无潜伏期）； 达峰时间（tmax），是指药物在体内达到高峰浓度的时间； 持续期，是指药物维持最小有效血药浓度或基本疗效的持续时间； 残留期，是指体内药物降至最小有效浓度以下至自体内完全消除的时间； 曲线下面积（AUC），是指时量曲线下所覆盖的面积，其大小反映药物吸收的总量。 40 三、体内药量变化的时间过程 （一）血药浓度变化的时间过程 （1）一级消除动力学 一级消除动力学是指单位时间内按恒定的比例消除药物的过程，又称恒比消除。 一级消除动力学的特点有： 药物的消除速率与血药浓度成正比； 时量曲线下降部分在半对数坐标纸上呈直线，故又称为线性消除，如图 所示； 药物的消除半衰期（t1/2）是恒定的，不随血药浓度的变化而变化； 当机体消除功能正常，用药量又未超过机体的最大消除能力时，绝大多数药物都是按一级消除动力学消除的。 2. 药物消除动力学过程 一级消除动力学 41 三、体内药量变化的时间过程 （一）血药浓度变化的时间过程 （2）零级消除动力学 零级消除动力学又称恒量消除，即单位时间内药物以一个恒定的数量进行消除，与血药浓度无关。 当机体消除功能下降或用药量超过机体的最大消除能力时，机体消除达饱和，此时药物按零级动力学消除，如图所示。 2. 药物消除动力学过程 零级消除动力学 42 三、体内药量变化的时间过程 （一）血药浓度变化的时间过程 （3）非线性动力学消除 非线性动力学消除是指某些以主动转运或易化扩散方式转运，或者降解受酶活力限制的药物（如苯妥英钠、阿司匹林和华法林等），在小剂量时按一级消除动力学消除，而在大剂量时会出现饱和现象，按零级消除动力学消除。 2. 药物消除动力学过程 43 三、体内药量变化的时间过程 （二）药物代谢动力学的基本参数 并列关系 生物利用度（F）用以描述药物吸收进入血液循环的量和速度，又称全身利用度，是评价药物制剂优劣的重要参数。 颗粒大小、晶型、充填剂的紧密度、赋形剂的差异、生产工艺及给药途径等都可以影响生物利用度。其计算公式如下： 1. 生物利用度 44 三、体内药量变化的时间过程 （二）药物代谢动力学的基本参数 Vd虽然为一理论容积，但可客观地反映药物在体内分布的广泛程度或与组织中生物大分子结合的程度。 用Vd可推算出药物在体内的分布范围。 用Vd可推算出药物的排泄速度。Vd值越小，排泄越快；Vd值越大，排泄越慢。 用Vd可推算出体内药物的总量或达到某一有效血药浓度时的药物剂量。Vd值大，表明血药浓度低，药物分布广泛；Vd值小，则表明血药浓度高，药物分布范围窄。 2. 表观分布容积 表观分布容积（Vd）是指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药物总量（D）按血药浓度（C）推算，理论上占有的体液容积。计算公式如下： 45 人体体液的组成 人体的体液包括细胞外液和细胞内液，约占机体总质量的60%，细胞外液和细胞内液的比例约为1∶2。其中，细胞外液又可进一步分为血管内的血浆和血管外的组织间隙液（简称“组织液”），两者比例约为1∶3。 例如，一个体重为70 kg的成人，其体液约为42 L，细胞外液约为14 L，细胞内液约为28 L，血浆约为3.5 L，组织液约为10.5 L。 医药智库 三、体内药量变化的时间过程 （二）药物代谢动力学的基本参数 （1）半衰期的概念 半衰期（t1/2）通常指血浆半衰期，即血浆中药物浓度下降一半所需要的时间。它反映药物在体内的消除速度。 多数药物按一级消除动力学方式消除，因此半衰期是一个常数，计算公式为t1/2 = 0.693/k。式中，k为消除速率常数。 3．半衰期 47 三、体内药量变化的时间过程 （二）药物代谢动力学的基本参数 （2）半衰期的临床意义 药物分类的依据：根据半衰期长短，可将药物分为短效药、中效药和长效药。 拟定给药间隔时间：通常给药间隔时间约为一个半衰期。所以，半衰期长，给药间隔时间长；半衰期短，给药间隔时间短。 预测达到稳态血药浓度的时间：按恒量、恒定间隔时间给药，经4～5个半衰期可达到稳态血药浓度。 预测药物基本消除的时间：一次给药后经4～5个半衰期，药物从体内消除达96%以上，可认为药物已基本消除。 3．半衰期 48 患儿，男，5岁，受凉后出现精神萎靡、厌食、打喷嚏和流鼻涕，体温39 ℃。给予对乙酰氨基酚300 mg冲服，1 h后体温降至37.5 ℃。 病例分析 请思考：已知对乙酰氨基酚的t1/2为4 h，若患儿在服药3 h后又发热至38.6 ℃，能否再次给予其对乙酰氨基酚退热？为什么？ 三、体内药量变化的时间过程 （二）药物代谢动力学的基本参数 4. 稳态血药浓度 为保证疗效，避免毒性反应，临床治疗常采用多次给药以维持有效血药浓度。 如果以半衰期为给药间隔时间，一般经4～5个半衰期，从体内消除的药量和进入体内的药量相等，血药浓度维持在一个相对稳定的水平，称为稳态血药浓度（Css）。 当病情危急需要迅速达到有效血药浓度时，可采用首次加倍剂量的方法（一次负荷法），使血药浓度迅速上升达到稳态血药浓度，如图所示。 D —每个t1/2的给药量；2D —首剂量加倍。 首剂量加倍对稳态血药浓度的影响 50 三、体内药量变化的时间过程 （二）药物代谢动力学的基本参数 5．清除率 清除率（CL）是指单位时间内从体内清除的药物表观分布容积数，即在单位时间内有多少容积体液中的药物被清除，通常指肝、肾及其他清除途径的总清除率。计算公式如下： CL=k·Vd或CL=0.693Vd/t1/2 单位是mL/（min·kg）或L/h。 由上面的公式可以得出，清除率与消除速率常数及表观分布容积成正比，单位时间清除的药量等于清除率与血药浓度的乘积。每种药物均有其不受血药浓度影响的正常CL值，测定CL可反映肝、肾功能是否正常。肝、肾功能不全的患者，药物的代谢和排泄减慢，应适当调整剂量或延长用药间隔时间，以免过量蓄积而引起毒性反应。 51 肾清除率 肾清除率是指单位时间内肾脏清除药物的血浆容积，它可以由尿中药物浓度和单位时间尿量的乘积与当时血浆药物浓度的比值计算。正常成人的肾清除率为125 mL/min。若药物的肾清除率超过125 mL/min，表示有肾小管分泌；低于125 mL/min，表示有肾小管重吸收。但有些药物同时有两种情况存在，因此应根据具体情况具体分析。 老年人及肾功能不全患者的肾血流量、肾小球滤过率和肾小管分泌功能均明显降低，使药物的肾清除率降低，容易导致不良反应，因此应根据肾清除率调整给药方案。 医药智库 药物的跨膜转运 药物的体内过程 体内药量变化的时间过程 课堂小结 53 $$