1.1药物效应动力学（课件）-高一《药理学》同步教学（江苏大学出版社）

项目一 药理学基础理论 1 掌握药物的基本作用，不良反应、效能、治疗指数、受体、首过消除、肝药酶、稳态血药浓度、半衰期和生物利用度的概念，药物剂量和剂型等对药物作用的影响。 熟悉药物的量效关系和意义，药物的作用机制，药物的吸收、分布、代谢、排泄的基本规律和影响因素，各种给药途径的特点，机体因素对药物作用的影响。 了解受体的特性与类型，药物的跨膜转运，药物的相互作用及表现。 知识目标 2 能够指导患者安全、合理用药，防止不良反应的发生。 能够利用药物的半衰期确定用药间隔时间。 能力目标 了解《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》，树立坚定的医德信念，保证人民群众安全用药，并积极进行预防药害事件发生的宣传教育。 学习刘昌孝院士潜心药代动力学研究的事迹，培养不忘初心、矢志不移的治学态度。 了解我国“基因脸谱”发布的意义，强化个性化用药理念，并树立创新意识。 素质目标 3 以问导学 明明，男，4岁，因感冒就医。医生检查后为其开了抗感冒药，但其奶奶未在医院药房取药，而是自行到药店买了药。明明服药1 h后出现抽搐等症状，立即被送到医院抢救。原来，医生给明明开的是儿童药，但其奶奶却买成了成人药，并让明明按成人用量服用了药物。 请思考：1．为什么成人与小儿用药剂量不同？ 2．除药物剂量外，用药时还应注意哪些事项？ 药物效应动力学 1 药物代谢动力学 2 项目导航 影响药物作用的因素 3 5 药物效应 动力学 01 6 一、药物作用的基本规律 药物与机体细胞间的初始作用称为药物作用。例如，肾上腺素可结合血管平滑肌上的α、β受体并激动受体。 药理效应则指药物作用的结果，即机体的反应。例如，肾上腺素激动α受体，可使血管收缩，血压升高；激动β受体，可使心脏兴奋。 严格地讲，药物作用是动因，药理效应是结果，两者之间是有区别的。但一般情况下，两者常通用。 7 1．兴奋作用 凡能使机体组织器官原有功能水平提高或增强的作用称为兴奋作用。例如，肾上腺素可促使心率加快，中等剂量的咖啡因可使呼吸加深、加快，等等。 （一）药物的基本作用 2．抑制作用 凡能使机体组织器官原有功能水平降低或减弱的作用称为抑制作用。不过，过度的抑制可导致功能活动接近停止，这种现象称为麻痹。 在一定的条件下，药物的兴奋作用和抑制作用可以相互转化。 一、药物作用的基本规律 一、药物作用的基本规律 （二）药物作用的方式 01 02 1. 局部作用和全身作用 局部作用 全身作用 药物尚未吸收入血时，在用药部位发生的作用称为局部作用，如局部注射普鲁卡因产生的局部麻醉作用、口服碳酸氢钠产生的中和胃酸作用等。 药物吸收入血后，分布到机体组织器官而产生的作用称为吸收作用，又称全身作用，如阿托品的解除平滑肌痉挛作用、对乙酰氨基酚的退热作用等。 9 一、药物作用的基本规律 （二）药物作用的方式 01 02 2. 直接作用和间接作用 直接作用 间接作用 药物对其所接触的器官、组织、细胞等产生的作用称为直接作用。例如，肾上腺素可激动心肌β1受体，增强心肌的收缩力。 由药物的某一作用而引发的另一作用称为间接作用，这种间接作用主要通过神经反射或体液调节引发。 10 药物作用的选择性 机体不同的组织器官对药物的敏感性是不一样的，大多数药物在治疗剂量时只对某组织器官有明显作用，而对其他组织器官无作用或无明显作用，这种特性称为药物作用的选择性。药物作用的选择性与药物在体内的分布、机体组织细胞的结构及生化功能等方面的差异有关。例如，抗充血性心力衰竭药强心苷类，对心肌有很强的选择性，很小剂量就可使心肌的收缩力增强；而对骨骼肌，即使应用很大剂量也无明显影响。 药物作用的选择性具有重要的意义，在理论上可作为药物分类的基础，在应用上可作为临床选药的依据。需要注意的是，药物作用的选择性是相对的而不是绝对的，目前还没有发现只有一种作用的药物。一般而言，选择性高的药物副作用少，但应用范围窄；而选择性低的药物作用广泛，应用范围广，但副作用一般较多。 医药智库 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 在疾病发生之前用药可以防止疾病发生，这种作用称为预防作用。例如，接种卡介苗可预防结核病。 1. 防治作用 （1） 预防作用 符合用药目的，能达到治疗效果的作用称为治疗作用。 根据治疗目的不同，可将这一作用分为对因治疗、对症治疗和补充治疗。 （2） 治疗作用 12 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 1）对因治疗 2）对症治疗 用药目的在于消除原发致病因子以彻底治愈疾病的治疗称为对因治疗，又称治本。例如，应用抗生素杀灭体内的病原微生物。 用药目的在于改善疾病症状的治疗称为对症治疗，又称治标。例如，高热时，可用解热镇痛抗炎药来退热。 3）补充治疗 补充治疗又称替代疗法，其用药目的在于补充体内营养物质或代谢物质的不足（如用维生素C治疗维生素C缺乏症），但不能清除原发病灶，与对因治疗有一定区别。 1. 防治作用 13 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 2．不良反应 药物在治疗量时出现的与用药目的无关的作用称为副作用。 副作用具有以下几个特点： 是药物的固有作用； 表现一般都较轻微； 是可预知的可逆性功能变化； 随用药目的的改变而改变。 药物作用的选择性低是副作用产生的原因。药物的副作用和治疗作用可随着用药目的的不同而互相转化。 （1） 副作用 14 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 2．不良反应 用药物剂量过大或用药时间过长时，药物在体内蓄积过多引起的危害性反应称为毒性反应。 短期用药过量引起的毒性称为急性毒性，多损害循环系统、呼吸系统和神经系统的功能； 长期用药导致药物在体内蓄积而引起的毒性称为慢性毒性，多损害肝、肾、骨髓和内分泌系统等的功能。 剂量过大是药物产生毒性的首要原因，企图通过增加剂量或延长疗程来达到治疗目的是危险的，因此用药必须有一定的限度。 （2） 毒性反应 15 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 2．不良反应 药物作为抗原或半抗原，经接触致敏后所引发的病理性免疫反应称为变态反应，也称过敏反应，常见于过敏体质患者。 变态反应的性质与药物作用和药物剂量无关，不易预知；反应程度也可从轻微的药疹、发热至造血系统抑制、肝肾功能损害、休克等，甚至危及生命。 因此，在应用易引起过敏反应的药物之前，应详细询问患者的用药过敏史，并按规定做皮肤过敏试验（以下简称“皮试”）。 （3） 变态反应 16 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 2．不良反应 长期应用某些药物时，突然停药可能会使原有疾病症状重新出现甚至加剧，这种现象称为停药反应，也称反跳现象。 例如，长期用β受体阻滞药治疗高血压或心绞痛时，一旦突然停药，就会出现血压升高或心绞痛发作。 遇此情况时，需重新开始治疗，再次停药时应逐渐减量后再停药。 （4） 停药反应 17 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 2．不良反应 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时所残存的药理效应称为后遗效应。 后遗效应长短不一。 例如，服用催眠药后，次晨即可出现乏力、困倦现象；而长期应用肾上腺皮质激素导致的肾上腺皮质功能低下症状，往往数月也难以恢复。 （5） 后遗效应 继发反应是指药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。例如，长期应用广谱抗生素引起菌群失调，造成二重感染。 （6） 继发反应 18 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 2．不良反应 长期应用某些药物后，患者对药物产生主观和客观上连续用药的现象，称为依赖性。 若停药后仅表现为主观上的不适，没有客观上的体征表现，则称为习惯性或精神依赖性； 若用药时产生欣快感，停药后不仅会出现主观上的不适，还会发生严重生理功能紊乱的戒断症状，则称为成瘾性或生理依赖性。 （7） 依赖性 19 一、药物作用的基本规律 （三）药物作用的双重性 2．不良反应 少数特异体质患者对某些药物产生的反应与常人不同，这种现象称为特异质反应。 这种反应往往是有害的，甚至是致命的。 例如，先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的患者服用伯氨喹会发生急性溶血性贫血。 特异质反应发生与否与剂量无关，但反应的严重程度与剂量呈正相关。 （8） 特异质 反应 20 请将下列服药后表现与其对应的不良反应名称连接起来，以小组为单位互相检查对错，并对相关错误展开讨论。 服用感冒药后打瞌睡 毒性反应 服用大剂量镇静催眠药导致呼吸衰竭 后遗效应 服用镇静催眠药后第二天还昏昏沉沉 停药反应 突然停用降压药后血压回升 继发反应 使用抗生素后导致二重感染 变态反应 花粉过敏 副作用 集思广“议” 《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》发布 2023年3月24日，国家药品不良反应监测中心发布《国家药品不良反应监测年度报告（2022年）》（以下简称《报告》）。《报告》指出，2022年，国家药品不良反应监测中心在国家药品监督管理局的领导下，扎实开展药品不良反应监测评价工作，监测评价体系逐步健全，法规制度日趋完善，报告数量和质量稳步提升，监测评价手段和方法更加成熟，各项工作取得明显成效。 2022年，全国药品不良反应监测网络收到药品不良反应/事件报告表202.3万份。其中，新的和严重药品不良反应/事件报告64.2万份，占同期报告总数的31.7%；严重药品不良反应/事件报告26.4万份，占同期报告总数的13.0%。经过各方努力，持有人、经营企业、医疗机构报告药品不良反应的积极性已经逐步提高，我国药品不良反应报告数量稳步增长。新的和严重药品不良反应报告……（详见教材） 医药前沿 二、药物的构效关系和量效关系 （一）药物的构效关系 许多药物药理作用的特异性与其特异的化学结构有密切关系，这一关系称为构效关系。 一般来说，结构类似的药物能与同一受体或酶结合，产生相似作用或相反作用。 下面以吗啡与它的衍生物（可待因和烯丙吗啡）为例来进行解释：吗啡与其衍生物的基本结构相似，如图所示。可待因与吗啡一样，具有镇痛作用；而烯丙吗啡却为吗啡拮抗剂，如表所示。 吗啡及其衍生物的结构及作用特点 吗啡及其衍生物的基本结构 药物 结构 作用 R1 R2 R3 吗啡 OH OH CH3 镇痛 可待因 OCH3 OH CH3 镇痛、止咳 烯丙吗啡 OH OH CH2CH=CH2 吗啡拮抗剂 23 二、药物的构效关系和量效关系 （二）药物的量效关系 药物的量效关系即药物剂量与效应之间的关系，是指在一定的剂量范围内，药物效应的强弱与药物剂量大小或浓度高低的关系。 药物的量效关系可以用量效曲线表示。 量效曲线是指以药物的效应强度为纵坐标，以药物的剂量或浓度为横坐标作图，表示量效关系的曲线，亦称剂量-效应曲线。 根据所观察的药理效应指标的不同，可分为量反应型量效曲线和质反应型量效曲线。 24 二、药物的构效关系和量效关系 （二）药物的量效关系 1. 量反应型量效曲线 药理效应的强弱随剂量的增减而连续变化，可用具体数量或最大效应的百分率表示者，称为量反应，如血压的升降、血糖浓度的高低、心率的快慢、尿量的多少等。 以药物剂量或浓度为横坐标，以效应强度为纵坐标作图，得到的先陡后平的量效曲线称为量反应型量效曲线。若把药物剂量转换为对数值来作图，则得到典型对称的S形量效曲线。 量反应型量效曲线 （a） （b） 25 二、药物的构效关系和量效关系 （二）药物的量效关系 2．质反应型量效曲线 药理效应不随药物剂量或浓度的增减呈现连续性量的变化，而是表现为反应性质的变化，称为质反应。 质反应以阳性或阴性的方式表现，如死亡与存活、惊厥与不惊厥等，结果以反应的阳性百分率或阴性百分率来表示，其研究对象为一个群体。 以阳性反应发生频数（反应数）为纵坐标、对数剂量为横坐标作图，可得到对称的钟形质反应型量效曲线（正态分布曲线）；当纵坐标为累加阳性发生频率时，其曲线也呈典型对称的S形曲线，如图所示。 质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 26 二、药物的构效关系和量效关系 （三）量效曲线的意义 极量 最小有效量 无效量 有效量 3 2 1 4 无效量是指药物剂量过小，在体内达不到有效浓度，不能引起药理效应的剂量。 1. 依据量效关系划分剂量 最小有效量是指能引起药理效应的最小药物剂量，亦称阈剂量。 极量是指能引起最大药理效应而不至于中毒的剂量，又称最大治疗量。极量是允许使用的最大剂量，即安全剂量的极限，超过极量就有中毒的危险。除特殊需要时，一般不采用极量。 有效量是指介于最小有效量与极量之间，可引起药理效应而不会引起毒性反应的剂量，又称治疗量。在治疗量中，大于最小有效量而小于极量、疗效显著而安全的剂量，为临床常用量。 27 二、药物的构效关系和量效关系 （三）量效曲线的意义 1. 依据量效关系划分剂量 最小中毒量是指能引起毒性反应的最小剂量。介于最小中毒量和最小致死量之间的剂量为中毒量。一般将最小有效量与最小中毒量之间的剂量范围称为安全范围（又称治疗作用宽度），该范围越大，用药越安全。 最小致死量是指能引起死亡的最小剂量。 大于最小致死量的剂量则为致死量。 最小致死量和致死量 最小中毒量和中毒量 6 5 28 二、药物的构效关系和量效关系 （三）量效曲线的意义 2．比较药物的效能和效价强度 （1）效能 药物所能产生的最大效应称为该药物的效能。通常，药物剂量（或血药浓度）增加，效应强度相应增加，当效应达到一定程度后，不再继续随剂量（或血药浓度）的增加而增强，这一药理效应极限即为效能。 效能反映了药物内在活性的大小，高效能药物的内在活性大，它能产生的最大效应是低效能药物无法产生的。 例如，吗啡是高效能镇痛药，可用于治疗剧痛；阿司匹林是低效能镇痛药，对钝痛有效，但对剧痛效果差。 29 二、药物的构效关系和量效关系 （三）量效曲线的意义 2．比较药物的效能和效价强度 （2）效价强度 效价强度是指达到某一效应所需要的剂量，用于作用性质相同的药物之间等效剂量的比较。 效能和效价强度反映了药物的不同性质，两者具有不同的临床意义，可用于评价性质相同的药物中不同品种的作用特点。 下面以利尿药的每日尿排钠量为效应指标来比较两者的不同：从图中可以看出，引起等量的尿排钠量，氢氯噻嗪所需的剂量较呋塞米小，说明氢氯噻嗪的效价强度比呋塞米高，但呋塞米的效能远大于氢氯噻嗪。所以，重症水肿患者宜选用高效能的呋塞米，而不是效价强度高的氢氯噻嗪。 利尿药效价强度与效能的比较 30 二、药物的构效关系和量效关系 （三）量效曲线的意义 3．反映药物的效应和毒性 半数有效量（ED50）是指能引起50%阳性反应（质反应）或50%最大效应（量反应）的药物剂量。 半数有效量（ED50）和95%有效量（ED95），可反映药物的治疗效应。 半数 有效量 01 半数致死量（LD50）是指能引起半数动物死亡的药物剂量。 半数致死量（LD50）和5%致死量（LD5），可反映药物的毒性。 半数 致死量 02 LD100 —绝对致死量 药物效应和毒性的量效曲线 31 二、药物的构效关系和量效关系 （三）量效曲线的意义 4．评价药物的安全性 治疗指数（TI）是指药物的半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值。治疗指数是衡量药物安全性的重要指标。通常，治疗指数愈大的药物，安全性愈高；反之，安全性愈低。不过，这仅适于评价治疗效应和致死效应量效曲线相平行的药物。 对于两条曲线不平行的药物，还应适当参考1%致死量（LD1）和99%有效量（ED99）的比值，或5%致死量（LD5）和95%有效量（ED95）之间的距离。 32 三、药物的作用机制 （一）药物作用的非受体途径 有些药物可通过改变细胞周围环境的理化性质而发挥作用。 有些药物可通过补充机体的代谢物质而治疗相应的缺乏症。 有些药物的化学结构与正常的代谢物质相似，但参与代谢过程时不能引起正常的生理效应，因此有抑制或阻断代谢的作用。 1．改变细胞周围环境的理化性质 2．参与或干扰机体的代谢过程 33 三、药物的作用机制 （一）药物作用的非受体途径 有些药物可通过影响神经递质、激素、前列腺素等活性物质的合成、释放或转运，进而影响这些物质在维持和调节机体生理功能方面所起的重要作用，从而发挥药理作用。 有些药物可对酶产生激活、抑制或复活等作用。 例如，奥美拉唑可通过抑制胃黏膜H+-K+-ATP酶而抑制胃酸分泌，从而治疗消化性溃疡。 3．影响自体活性物质 4．影响酶的活性 34 三、药物的作用机制 （一）药物作用的非受体途径 细胞膜上的离子通道能选择性地进行物质转运，有些药物可直接作用于离子通道，改变其构象，使其开放或关闭，进而影响细胞膜的转运功能。 除免疫血清和疫苗外，免疫增强药和免疫抑制药可通过影响免疫机制而发挥疗效。 例如，环孢霉素能选择性抑制T细胞的增殖与分化，具有抗排异作用。 5．影响细胞膜的离子通道 6．影响免疫功能 35 三、药物的作用机制 （二）药物作用的受体途径 受体是指存在于细胞膜上或细胞内，能识别并特异性地与配体（能与受体特异性结合的物质）结合，通过信息传递引起特定生物效应的大分子物质。 配体有内源性配体和外源性配体两种， 前者包括神经递质、激素、自体活性物质等； 后者是指与内源性配体具有相同或相似化学结构的药物、毒物等。 1．受体的概念 36 三、药物的作用机制 （二）药物作用的受体途径 2．受体的特性 饱和性 特异性 敏感性 3 2 1 可逆性 多样性 5 4 37 三、药物的作用机制 （二）药物作用的受体途径 3．作用于受体的药物分类 药物与受体结合产生效应，必须具备两种特性：一是药物与受体相结合的能力，即亲和力；二是药物与受体结合后，激活受体产生效应的能力，即效应力，也称内在活性。 当两种药物的亲和力相等时，其效应强弱取决于内在活性的强弱； 当两种药物的内在活性相等时，效应强弱则取决于亲和力的大小。 38 三、药物的作用机制 （二）药物作用的受体途径 3．作用于受体的药物分类 激动药是指既有较强的亲和力，又有较强内在活性的药物，能与受体结合并激动受体产生效应。 根据激动药内在活性的大小，可将其分为完全激动药和部分激动药。 完全激动药是指与受体结合后可产生较强的激动效应的药物。例如，肾上腺素是β受体的完全激动药。 部分激动药是指与受体有一定的亲和力，但内在活性较弱的药物。其与受体结合后只能产生较弱的效应，即使浓度增加，也不能达到完全激动药那样的最大效应；此外，其因占据受体而能拮抗其他激动药的部分效应，表现为部分阻滞作用。 激动药 01 39 三、药物的作用机制 （二）药物作用的受体途径 3．作用于受体的药物分类 拮抗药是指与受体有较强的亲和力，但缺乏内在活性的药物。例如，普萘洛尔能与β受体结合，从而阻滞肾上腺素与β受体结合，呈现拮抗肾上腺素的作用。 拮抗药又可分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药。 竞争性拮抗药与受体的结合可逆，可与激动药竞争相同的受体。竞争性拮抗药与激动药合用时产生的效应取决于两者的浓度和亲和力。随着激动药的剂量增大，竞争性拮抗药能使激动药的量效曲线平行右移，但最大效应不变。 非竞争性拮抗药与受体结合牢固且不可逆，从而使激动药的亲和力和内在活性降低。非竞争性拮抗药可使激动药的量效曲线右移，且最大效应逐渐降低。 拮抗药 02 40 三、药物的作用机制 （二）药物作用的受体途径 4．受体的调节 受体数目增多，亲和力增强或效应力增强，称为向上调节。 向上调节的受体对再次用药非常敏感，药物效应增强，此现象称为受体超敏。 1．向上调节 受体数目减少，亲和力降低或效应力减弱，称为向下调节。 向下调节的受体对再次用药反应迟缓，药物效应减弱，此现象称为受体脱敏。受体脱敏可因多次使用受体激动药引起，是产生耐受性的原因之一。 2．向下调节 41 三、药物的作用机制 （二）药物作用的受体途径 5．基于药物与受体相互作用的用药原则 作用于同一受体的激动药不应合用； 作用于同一受体的激动药与拮抗药，需要根据用药目的具体分析能否合用； 当激动药引起不良反应时，可以用作用于同一受体的拮抗药消除其不良反应，例如，可以用酚妥拉明拮抗去甲肾上腺素的不良反应。 42 药物作用的基本规律 药物的构效关系和量效关系 药物的作用机制 课堂小结 43 $$