3.5.2 阿片生物碱类镇痛药（课件）--高一《药物学基础》同步教学（高教版）

镇 痛 药 LOGO 镇痛药 镇痛药概况 阿片生物碱类镇痛药 其他镇痛药 4 人工合成的阿片类镇痛药 吗啡 （Morphine） 是存在于阿片中的一种生物碱。 1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之。 1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构。 1952年Gates等全合成吗啡成功。 1968年进一步证实其绝对构型。 由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取获得。 1.吗啡的来源 阿片生物碱类镇痛药 相关链接 阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使用了许多世纪。 阿片简介 2.吗啡的结构特点 吗啡分子母核为部分氢化的 菲核结构，是由A、B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。 其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式。 阿片生物碱类镇痛药 C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，但只有16个光学异构体，天然提取的吗啡为左旋体；C3上有酚羟基、C6上连有醇羟基、C7-C8之间是双键、C4-C5之间有一氧桥、N17上有一个甲基。 吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。 3.吗啡的结构修饰 　①将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡等药物。 阿片生物碱类镇痛药 ②将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾性均增加，产生海洛因，为毒品。 ③将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位引入羟基得羟吗啡酮，镇痛活性和成瘾性均增加。将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降，它们都曾用作镇痛药。 阿片生物碱类镇痛药 ④将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理想工具药。 阿片生物碱类镇痛药 课堂活动 讨论：试归纳吗啡经过哪些结构修饰后可降低其成瘾性？ （1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。 （2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降。 （3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。 镇痛药的构效关系 总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。 主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓“三点论”的阿片受体学说。 阿片生物碱类镇痛药 该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点： ①分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范 德华力相互作用。 ②都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子， 以便与受体表面的阴离子部位相结合。 ③分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。 阿片生物碱类镇痛药 镇痛药与阿片受体作用的三点模式 阿片生物碱类镇痛药 阿片生物碱类镇痛药 上述三点结合的阿片受体学说在一定程度上促进了镇痛药的研究与发展，但不能解释高效镇痛药如埃托啡的作用机制，也不能反映激动剂和拮抗剂的本质区别。 随着阿片多重受体理论的提出以及内源性镇痛物质的发现，人们对镇痛药的构效关系研究也在不断深入和完善，又提出了“四点论”，即认为在阿片μ受体上还存在另一个被芳基识别的平坦部位。这种学说初步解释了埃托啡比吗啡作用强的原因。 经研究证实，阿片受体至少存在μ、κ、δ三种不同类型。其中μ受体激动剂镇痛活性最强，成瘾性也最强；δ受体激动剂成瘾性最小，镇痛作用也不明显；κ受体激动剂镇痛活性介于前两者之间，激活κ受体后有一定的致焦虑作用。 在构效关系研究中，人们对μ受体作用机制研究最多，对κ受体模型的研究尚有待进一步检验，而对δ受体的研究还很少。 阿片受体的类型与相应激动剂的作用特点 相关链接 盐酸吗啡 （Morphine Hydroc