5.4发育毒性及评价(课件)《环境毒理学》同步教学（高等教育出版社）

5.4发育毒性及评价 发育毒性及评价 内 容 （一）胚胎毒性 （二）母体毒性 （三）发育毒性评定 （四）致畸作用的机理 （一）胚胎毒性 胚胎毒性(embryo toxicity)指环境化学物对胚胎或胎儿产生的毒作用。 表现为： 胚胎死亡 生长迟缓 功能发育不全 畸形 胚胎死亡 生长迟缓 功能发育不全 畸形 指在环境化学物的作用下，受精卵未着床或在着床后胚胎发育的某个阶段出现死亡、胎吸收。 指胎儿的生长发育较正常的胎儿缓慢，表现在体质量、身长及骨骼钙化等方面。 是由于胚胎发育障碍所致的功能障碍。例如，3～5岁孩子不会说话、行走困难、智力障碍，甚至青春期性功能障碍。 包括外观、内脏和骨骼畸形，或器官形态结构异常,如脑膨出、肠膨出。 （二）母体毒性 母体毒性(maternal toxicity)指环境化学物在一定剂量下，对受孕母体产生的损害作用。 母体毒性常见的有以下几种特点。 母体毒性特点 1. 具有胚胎毒性作用，但无母体毒性出现 有的环境化学物具有致畸作用，且有特定的作用机理，与母体毒性无关。此种受试物致畸作用往往较强，应予特别注意。 2. 出现胚胎毒性作用的同时也表现母体毒性作用 此种受试物可能既对胚胎有特定的致畸作用，同时也对母体具有损害作用，但两者并无直接联系。 3.不具有特定致畸作用，但可破坏母体正常生理稳态，对胚胎产生非特异性的损害作用，并造成胚胎毒性。 4.仅具有母体毒性，但不具有致畸作用。 5.在一定剂量下，既不表现母体毒性，也未见致畸作用等胚胎毒性。 （三）发育毒性及评定 世界上很多国家和机构对环境化学物致畸作用的检验，多采用传统常规试验方法致畸试验。主要介绍： 1. 致畸试验 2. 致畸物体内筛检试验法 3. 致畸和发育毒性体外试验法 4. 生殖毒性和发育毒性三阶段一代试验法 5. 人群调查 1.致畸试验 致畸试验是检查受试环境化学物能否通过妊娠母体引起胚胎畸形的动物试验。 动物选择 剂量分组 动物交配处理 胎仔检查 结果评定 （1）动物选择原则 ① 食性和对受试物代谢过程与人类接近。 ② 体型小、驯服、容易饲养、繁殖及价廉。 ③ 妊娠过程较短，每窝产仔较多和胎盘构造与人类接近。 首选大鼠，此外可采用小鼠或家兔。 狗、猴现已少用于教学、临床研究。 （2）剂量分组原则及方法 剂量分组一般原则： A 要求找出最大无作用剂量和致畸阈剂量。 B 应不影响母体生育能力，避免和减少大批流 产、胚胎死亡、母体死亡。 剂量分组方法： A 剂量组——设3个：高、中、低组 最高剂量组：应为可引起母体轻度中毒，死 　　　　　　　亡不超过10%； 最低剂量组：不应观察到任何中毒症状； 中间剂量组：可允许母体出现某些较轻的中 毒症状。 B 对照组——设2个 对照组：阴性对照和阳性对照组 常用的阳性对照物有维生素A、乙酰水杨酸、敌枯双、五氯酚钠及脒基硫脲等。 C 每组所需动物数： 　大鼠或小鼠12～20只，家兔8～12只，狗等大动物3～4只。 （3）动物交配处理 ①将性成熟雌雄动物按1:1或2:1比例同笼交 　配。 ②每日将受孕雌鼠随机分入各剂量组和对照 　组。凡发现阴栓或检出精子，即确定为受孕“0”日。 　接触受试物的方式： 混入饲料或饮水喂养 灌胃 腹腔注射 　给受试物时间： 根据观察指标的需要，如器官畸形。 （4）染毒 （5）胎仔检查 ①大鼠在受孕后第19～20天，小鼠第18～19天，处死取胎。 ② 记录活产幼仔、死胎以及吸收胎，大鼠还应 取出卵巢，记录黄体数。 ③ 活产胎仔取出后，检查性别，逐只称质量，并按窝计算平均体质量。 ④ 畸形检查： A 外观畸形，如露脑，无尾和短肢等。 B 内脏及软组织畸形。 C 骨骼畸形检查。 （6） 结果评定 在致畸试验结果评定时，主要计算畸胎总数和畸形总数。 常用的评价指标有: ａ. 活产幼仔平均畸形出现率 ｂ. 畸胎出现率 ｃ. 母体畸胎出现率 ａ. 活产幼仔平均畸形出现率：