5.2环境化学物的致癌作用及其评价(课件)《环境毒理学》同步教学（高等教育出版社）

5.2环境化学物的致癌作用及其评价 5.2 环境化学物的致癌作用及其评价 一、环境致癌、化学致癌 二、化学致癌的机制 三、环境化学致癌物的分类 四、环境化学致癌物的评价 返回本章目录 一、环境致癌、化学致癌 1.化学致癌(chemical carcinogenesis) 化学物质引起正常细胞发生恶性转化并 发展成肿瘤的过程。 2.化学致癌物(chemical carcinogen) 能引起正常细胞发生恶性转化并发展成肿瘤的化学污染物质。 美国各种因素引起癌症死亡所占的比例 （Doll & Peto，1981) 化学致癌研究的重要历史事件（1） 化学致癌研究的重要历史事件（2） 二、化学致癌机制 遗传机制学派（genetic theory) 亲电子剂学说 体细胞突变学说 癌基因学说 多阶段学说 遗传外机制学派（epigenetic theory) (—)化学致癌的非遗传机制 1.主要证据 ①肿瘤的形成与细胞的分化和增生有关 ②肿瘤的癌性状态有时候是可逆的 ③致癌作用可由非诱变剂引起 ④并非所有致癌物都是致突变物 ⑤致癌作用与DNA甲基化的改变有关 ⑥体外细胞转化的频率很高 2. 常见动物非遗传毒性化学致癌物 (二) 化学致癌的癌基因学说 1.癌基因(oncogene) 一类能引起细胞恶性转化及癌变的基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。 本身是正常的细胞基因，起调控细胞生长分化的作用，在进化过程中高度保守，在除胚胎期或组织的再生和修复过程中表达外，通常处于静止状态，在化学致癌物、某些物理因素和生物因素的作用下被激活而进行表达，促进细胞分裂增殖，引起细胞转化，最终形成肿瘤。 2.细胞原癌基因 3.原癌基因的发现与存在证据 (1)体细胞杂交 (2)染色体导入和微细胞转移 (3)遗传性肿瘤研究 （1）生长因子和生长因子受体类 β α β 4. 原癌基因的功能分类 （2）细胞信号转导分子类 （3）转录因子类 5.原癌基因的激活机制 原癌基因点突变 原癌基因扩增 染色体易位与基因重排 原癌基因抑制解除 抑癌基因缺失 化学致癌物诱发的ras家族原癌基因的点突变 人类肿瘤中癌基因的扩增 6.抑癌基因(tumor suppressor gene) 作用方式与癌基因相反，它们在正常细胞中起着抑制细胞增殖和促进分化的作用，在环境致癌因素的作用下，抑癌基因发生纯合缺失或失活亦会引起细胞的恶性转化而致癌。抑癌基因必须一对等位基因丢失或突变后失活，才能对细胞的恶性转化起作用，故又称为隐性癌基因(recessive oncogene)。 已知的和候选的抑癌基因（1） 已知的和候选的抑癌基因（2） 7.致癌过程中涉及的两组基因比较 8.家族性结肠直肠癌癌变的遗传学模型 (三) 化学致癌的阶段学说 致癌作用多阶段模式图 1.引发阶段 引发是一个遗传毒性事件，致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使原癌基因活化或抑癌基因失活，使细胞成为具有发展为肿瘤潜能的引发细胞 (initiated cell)。 引发细胞不具有生长自主性，因此不是肿瘤细胞。 引发剂本身有致癌性，大多数是致突变物，没有可检测的阈剂量，引发作用是不可逆的，并且是累积性的。引发剂作用的靶主要是原癌基因和肿瘤抑制基因。引发阶段的个体变异、物种差异及亲器官特征取决于细胞对致癌物的代谢、DNA修复及细胞增殖／凋亡的平衡。 2.促进阶段 引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程中促进阶段历时较长，早期有可逆性，晚期为不可逆的，在促进阶段(特别是在早期)持续给以促长剂是必需的。衰老、饮食和激素可影响促进作用。 促长剂本身不能诱发肿瘤，通常是非致突变物，通常具有阈剂量，其剂量反应关系呈S形曲线。促长剂通过启动细胞选择性生长优势或抑制正常细胞生长，或两者兼而有之，使启动细胞克隆扩增。 促癌剂致癌作用的靶器官 3.进展阶段 从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤)转变成恶性肿瘤的过程。尽管在演变过程中基因组在分子水平上不断发生多种改变，但基本上可概括为核型不稳定以及表型的异质性。 兼有引发剂、促长剂和进展剂作用的化学致癌物可称为完全致癌物。 致癌作用可能的进展剂 多阶段致癌的形态学和生物学特征 三、化学致癌物的分类 按化学性质分类 按致癌机制分类 按作用结果分类 化学致癌物的种类 根据致癌机制分类 致癌物分类 证据