13 药物制剂新技术（课件）-《药剂学（第2版）》同步教学（中国医药科技出版社）

第十三章药物制剂新技术 ● 掌握： 1、固体分散体的概念、特点，常用制备固体分散体的载体材料 2、 包合物概念和特点 3、 微囊与微球的概念 4、脂质体的概念、分类、结构特点，脂质体的组成材料(磷脂和胆固 醇)结构特性 5、 脂质体的制备方法、质量评价 ● 熟悉： 1、 固体分散体的类型、制备方法 2、 常用的包合材料、包合物的制备方法 3、 囊心物与囊材特点、微囊的制备方法分类及相关工艺 ● 了解： 1、 固体分散体的速释与缓释原理、物相鉴定方法 2、 包合物的验证 3、 微囊与微球中药物的释放及体内转运特性，微囊、微球的质量评价 本章要求 第一节 固体分散技术 ●固体分散体 (Solid dispersion) 是 指药物以分子、胶态、微晶或无 定形状态，分散在一种载体物质 中所形成的药物-载体的固体分散 体系。 ● 将药物制成固体分散体所用的制 剂技术称为固体分散技术。 一、概述 1.强亲水性载体——增加难溶性药物的溶解度和溶 出速率，提高生物利用度 难溶性载体——延缓或控制药物释放 肠溶性载体——控制药物释放 2.载体的包蔽作用——延缓药物的水解和氧化；掩 盖药物的不良气味和刺激性 液体药物固体化 3.易老化 4.基质和冷却剂的种类有限 物 主 要 特点 圈 一、常用载体 (一)水溶性载体 1.聚乙二醇类 (PEG) 最常用的水溶性载体之一。 最常用的是PEG4000 和PEG6000。 特别适于融熔法制备固体分散体。 也可作缓释固体分散体的载体材料。 2.聚维酮 (PVP) 是一种无定形高分子化合物。 易溶于水和多种有机溶剂。 宜用溶剂法制备固体分散物， 不宜 采用熔融法。 3. 泊洛沙姆 (Pluronic F68) 易溶于水。 用熔融法或溶剂法制备固体分散体。 增加药物溶出的效果明显大于PEG。 4. 糖类与醇类 糖类：右旋糖、半乳糖和蔗糖等 醇类：甘露醇、山梨醇、木糖醇等 与药物以氢键结合 适用于剂量小、熔点高的药物 甘露醇为最佳 5.有机酸类 枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆 酸等作载体，多形成低共熔物。 6.纤维素衍生物 HPC 、HPMC 7.尿素 极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解。 (二)难溶性载体材料 1. 纤维素类 ●常用：乙基纤维素 ( EC) ●缓释固体分散体 2. 聚丙烯酸树脂类 ●含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit (包括RL和RS等几种)。 ●缓释固体分散体材料。 3. 脂质类 ●胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆 固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等 ●缓释固体分散体 ● 常采用熔融法制备 (三)肠溶性材料 1. 纤维素类 ●醋酸纤维素酞酸酯 ( CAP) ●羟丙甲纤维素酞酸酯 (HPMCP) ●羧甲乙纤维素 ( CMEC) 2. 聚丙烯酸树脂类 ● Eudragit L和 Eudragit S等 ●常用乙醇溶解， 溶剂法制备固体分散体 药物以超结晶 状态分散于 载体中 (一)简单低共溶混合物 ( Simple eutectic mixture) 固体分散体的类型 熔融 冷却 药物+载体 固化 简单低共熔混合物相图 如：20%氯霉素+80%尿素 固体分散体， 溶出速率快4倍 A(100%) E B(100%) 药物+载体 如：药物+PEG4000,6000 药物以分子状态 分散于载体 药物溶液 (二)固体溶液 (Solid solution ) 固体溶液可按两种方法进行分类： 第一种方法按药物与载体材料的互溶情况， 分为连续性固体溶液和非连续性固体溶 液。 第二种方法按溶质分子在溶剂中的分布方 式，分为置换型与填充型固体溶液。 填充型固体溶液 置换型固体溶液 四、 固体分散体的 速效和缓释原理 (一)固体分散体的速效原理 1.药物的分散状态 √增加药物的分散度 √形成高能状态 2.载体材料对药物溶出的促进作用 √载体材料可提高药物的可润湿性 载体材料对药物有抑晶性 载体材料保证了药物的高度分散性 释药机制类似于骨架型制 剂，有符合Higuchi 方程、 一级 过程和零级过程。 固体分散体的缓释原理 五、 固体分散技术 5 关键：迅速冷却，以达到较高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成，而不致于 形成粗晶。 ( 一 ) 熔 础 法 药物粉碎 载体粉碎过筛，混匀加热，熔融迅速却冷固体 4 制法 PEG4000 为载体的吲哚美辛溶出曲线 a.0.1mol/L HCl b.pH7.4 磷酸盐缓冲液 虚线-原料药、空心-物理混合物、实心-固体分散体 药物-PEG4000=1:1 (O,●); 药物-