12 药物制剂的稳定性（课件）-《药剂学（第2版）》同步教学（中国医药科技出版社）

2024/1/31 1 第十二章 药物制剂的稳定性 2024/1/31 1 2024/1/31 2 第一节 概述 一、研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定、顺应性。 意义：保证制剂的安全有效 合理设计剂型，预测制剂的有效期 提高经济效益 新药申请必须 2024/1/31 3 研究药物制剂稳定性的任务 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施。 研究药物制剂稳定性的试验方法。 制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。 药物制剂的稳定性范畴 化学稳定性、物理稳定性、生物稳定性 （美国药典还包括药效学稳定性和毒理学稳定性） 2024/1/31 4 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 2024/1/31 5 一、反应级数 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 2024/1/31 6 1. A B 药物 分解物 反应速度——单位时间内 A 药物减少，分解的量(浓度)或单位时间内 B 物质增加的量。 负号代表 C0 药物的减少，无数字上的意义。 2024/1/31 6 2024/1/31 7 0级反应：zero-order reaction 反应速度与反应物A的浓度无关 K的单位：浓度*时间-1 积分： C-C0=-K(t-0) C = C0-Kt 2024/1/31 7 2024/1/31 8 C = C0 - Kt t Co 斜率=-K Co/2 t = C/2K 2024/1/31 8 2024/1/31 9 1级反应：first-order reaction 反应速度与反应物浓度c成正比 -dC/dt=KC K的单位：时间-１ lnC-lnC0=-K(t-0) lnC=lnC0-Kt lgC=-Kt/2.303+lgC0 2024/1/31 10 lgC=-Kt/2.303+lgC0 ln[C ] ln[C /2] t log[C] log[C ] 斜率＝－Ｋ/２.３０３ t C =初浓度 C t 2024/1/31 11 ２级反应：second-order reaction 反应速度与反应物浓度Ｃ的平方成正比 Ｋ的单位：浓度-１*时间-１ 斜率＝Ｋ １/C 2/C １/C t t =1/KC 2024/1/31 11 药动学相关公式 级数 微分式 积分式 示意图 0 dc dt C = - Kt+C0 1 dc dt Kt 2.303 2 dc dt 1 1 C C0 = K = KC = KC2 lgC=- +lgC0 = Kt + 药动学相关公式 级数 t0.9 （有效期） t0.5 （半衰期） 是否与C0有关 0 0.1 C0 K C0 2K 有关 1 0.1054 K 0.693 K 无关 2024/1/31 14 二、温度对反应速率的影响 与药物稳定性预测 （一）阿仑尼乌斯（Arrhenius）方程 大多数反应温度对反应速率的影响比浓度更为显著，温度升高时，绝大多数化学反应速率增大。Arrhenius根据大量的实验数据，提出了速率常数与温度之间的关系式，即著名的Arrhenius经验公式 2024/1/31 15 式中, A——频率因子；E——为活化能；R——为气体常数。上式取对数形式为 或 2024/1/31 16 （二）药物稳定性预测 药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数（k25）。由k25可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。 2024/1/31 17 第三节 制剂中药物化学降解途径 2024/1/31 18 水解和氧化是药物降解二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。