备课素材：PD-1和PD-L1 -2023-2024学年高二上学期生物人教版（2019）选择性必修1

PD-1和PD-L1 目前，国内免疫药物主要分为两类：PD-1单抗和PD-L1单抗。尽管它们都是针对同一免疫通路的不同端点，看起来机制似乎一样，但实际上它们之间存在一些区别。在药物设计、作用机制、临床疗效以及耐药处理等方面都有不同之处。 PD-1和PD-L1是什么？ PD-1 PD-1（CD279）是一种由288个氨基酸残基组成的I型跨膜蛋白，属于CD28家族。它广泛表达于多种免疫细胞上，如活化的T细胞、B细胞、NK细胞和DC细胞。在许多癌症类型中，PD-1在大部分肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）上表达。其结构包括细胞外IgV结构域、疏水性跨膜结构域和细胞质尾部结构域，其中包含着免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIMs）和免疫受体酪氨酸开关基序（ITSM）。  PD-L1 PD-L1（CD274）是PD-1的配体，即可以与PD-1配对结合的蛋白。它由290个氨基酸残基组成，主要包括短细胞质尾区、跨膜区和IgV和IgC样胞外结构域。PD-L1在肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APC）中表达。PD-L1除了会表达在肿瘤表面，参与免疫逃逸，还会在IFN-γ刺激下，表达在抗原提呈细胞（DC细胞、巨噬细胞等），以及血管内皮细胞的表面。 图1 PD-1、PD-L1和PD-1/PD-L1结合的结构图 PD-1及其配体PD-L1通路控制肿瘤微环境中免疫耐受的诱导和维持。PD-1/PD-L1的活性负责癌症中T细胞的活化、增殖和细胞毒性分泌，从而降低退化的抗肿瘤免疫反应。 图2 PD-1/PD-L1通路抑制癌细胞内的T细胞活化、增殖、存活和细胞毒性分泌 阻断PD-1/PD-L1途径的治疗已经成为癌症免疫治疗的焦点。PD-1单抗和PD-L1单抗，是用来进行癌症免疫治疗的药物，PD-1单抗或PD-L1单抗阻断PD-1与PD-L1的结合，恢复T细胞肿瘤活性，激活T细胞，杀伤肿瘤细胞。一旦抗肿瘤免疫循环建立，可以产生持久的抗肿瘤效应。目前国内有多款PD-1抑制剂/PD-L1抑制剂获批上市。 PD-1和PD-L1的作用机制 在正常情况下，人体的免疫系统具有免疫监视功能。当恶性细胞出现时，人体的T细胞能够识别并且杀灭肿瘤，以防止肿瘤生长。T细胞的活化主要依赖于双信号。第一个信号包括主要组织相容性复合体（MHC）呈递抗原与T细胞受体（TCR）的结合；第二个信号由共刺激和共抑制信号构成。 图3 T细胞的共刺激和抑制信号 T细胞上的PD-1与肿瘤细胞或APC上的PD-L1结合后，PD-1的ITIMs和ITSM被磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2（Src同源磷酸酶2）被募集并激活，有效抑制T细胞活化，甚至导致T细胞凋亡、细胞因子产生减少、T细胞裂解和诱导抗原耐受性，从而使肿瘤逃避免疫监视。PD-1/PD-L1抑制剂分别与PD-1或PD-L1结合，阻止PD-1与PD-L1之间的相互作用，恢复免疫细胞的识别和杀伤作用，避免肿瘤细胞的免疫逃逸。 图4 抗PD1/PD-L1免疫疗法的反应机制 PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂区别 药物结构不同 PD-1抑制剂大多为IgG4抗体[3]，靶细胞为T细胞，PD-1抑制剂影响的是免疫T细胞的功能。IgG4抗体结构稳定性较差，因此几乎所有的PD-1抑制剂进行了修饰增加稳定性，不够完美的修饰，可能会导致不良反应的发生。PD-L1抑制剂大多为IgG1抗体，靶细胞为肿瘤细胞，PD-L1抑制剂影响的是肿瘤细胞。IgG1单抗是最常用的单抗，半衰期长，稳定性好。 作用机制不同 图5 PD-1和PD-L1单抗的作用机制图 PD-1抑制剂与T细胞表面的PD-1相结合，阻断PD-1：PD-L1/PD-L2的结合，解除T细胞的活化和增值抑制，使肿瘤特异性T细胞处于活化状态，恢复T细胞的杀伤功能；PD-1抑制剂同时阻断了T细胞表面的PD-1与免疫细胞表面的PD-L1、PD-L2结合，增加潜在自身免疫反应风险。 PD-L1抑制剂相比PD-1抑制剂同时结合肿瘤细胞与抗原呈递细胞表面的PD-L1，整体免疫疗效更强，恢复T细胞介导的抗肿瘤免疫作用，且不影响PD-L2的生理功能；PD-L1抑制剂具有阻断肿瘤细胞表面PD-L1与T细胞表面B7-1的结合能力，有利于全面激活T细胞；抑制剂树突状细胞表面的B7-1分子与自身高表达的PD-L1结合，因而难以结合CD28启动免疫激活，PD-L1抑制剂解除DC细胞的自我抑制，进一步强化抗肿瘤免疫应答；PD-L1单抗定向阻断PD-L1与PD-1的结合，保留巨噬细胞PD-L2的功能，避免ILD等副作用的发生。 不良反应发生率不同 免疫检查点抑制剂在提高对肿瘤细胞的杀伤作用的同时，活化的T细胞攻击正常组织、自身抗体增加，细胞因子增加等诱发自身免疫炎症，产生一系列免疫治疗相关不良反应（irAEs）。与PD-1抑制剂相比，PD-L1抑制剂的3级以上不良反