MHC与移植免疫-2023-2024学年度第一学期高中生物学选择性必修一

MHC与移植免疫 组织相容性(histocompatibility)是指器官或组织移植时，供者与受者之间相互接受的程度。组织不相容即会导致排斥反应。 同种异体移植排斥反应中起关键作用的基因，叫做主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)。 MHC是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。 1、 MHC基因结构及遗传特性 人的MHC称为人类白细胞抗原(humanleukocyte antigen, HLA)基因复合体，位于第6号染色体短臂。主要分为三个功能区域，依据距着丝点的距离分别是HLAⅡ类基因、HLAⅢ类基因和HLAⅠ类基因。 HLAⅡ类基因：靠近着丝粒，包括DP、DQ、DR三个亚区，每个亚区包括A、B两种座位，分别编码Ⅱ类分子的α链和β链。 HLAⅢ类基因：主要是炎症相关基因及补体基因，基因产物一般不参与抗原提呈。 HLAⅠ类基因：远离着丝粒，包括B、C、A三个座位，均编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链。 HLA基因具有高度多样性。以HLAⅠ类基因为例，表现为： 多基因性(polygeny)：对于个体，HLAⅠ类基因有3个基因座位（HLA-B、C、A），它们编码结构和功能相似的基因产物（Ⅰ类分子异二聚体中的重链）。 多态性(polymorphism)：对于个体，HLAⅠ类基因的每个基因座位存在两个不同的等位基因；对于群体，HLAⅠ类基因的3个基因座均分别有超过3000个等位基因。在蛋白质水平表现为HLA分子抗原结合槽的氨基酸残基组成和序列不同。 2、 MHC分子与抗原的加工处理提呈 HLAⅠ类分子： 由α链（重链，由HLA-B/C/A编码）和β2微球蛋白（β链，基因在第15号染色体上）组成。 α链分为三个结构域，α1、α2变化较大，是决定HLAⅠ类分子多态性的部位，编码抗原结合槽；α3较为保守，结合CD8。 β链不直接参与抗原提呈，但是能促进新合成的HLAⅠ类分子的稳定性和向细胞膜的运输。 分布于所有有核细胞表面。 一般识别和提呈内源性抗原肽，激发CD8+T细胞应答。 HLAⅡ类分子： 由α链（重链）和β链（轻链）组成，分别由HLA-DP/DQ/DR的A、B两种座位编码。 α1、β1区变化较大，是决定HLAⅡ类分子多态性的部位，编码抗原结合槽。α2、β2区较为保守，β2区是结合CD4的部位。 分布局限，表达于专职抗原提呈细胞、精子细胞、活化的T细胞表面，一般识别和提呈外源性抗原肽，激发CD4+T细胞应答。 HLAⅠ类和Ⅱ类分子的抗原结合槽不同： HLAⅠ类分子的抗原结合槽由α1、α2结构域组成，两端封闭，接纳8~11个氨基酸残基。 HLAⅡ类分子的抗原结合槽由α1、β1结构域组成，两端开放，接纳10~24个氨基酸残基。 HLA分子与抗原肽结合具有相对的专一性： 小袋(pocket)：HLA分子抗原结合槽底部下陷的结构。不同HLA分子小袋的大小、形状、电荷各异，决定了所结合抗原肽的差异。 锚定残基(anchor residues)：抗原肽上与小袋结合的氨基酸残基。能与同一HLA分子结合的抗原肽锚定残基通常相同或者相似的理化性质。 抗原提呈(antigen presentation)是表达于抗原提呈细胞(APC)表面的抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，诱导T细胞活化的过程。被提呈的抗原可分为： 外源性抗原(exogenous antigen)：来自抗原提呈细胞外，如被吞噬的细胞、细菌。 内源性抗原(endogenous antigen)：抗原提呈细胞内合成，如感染的细胞表达的病毒蛋白、恶变的细胞表达的肿瘤抗原。 经典的抗原提呈途径： MHCⅠ类途径提呈内源性抗原（发生在被胞内病原体感染或发生突变的体细胞）。 细胞内蛋白泛素化，进入免疫蛋白酶体(immunologyproteasome)降解，产生抗原肽。 抗原加工相关转运复合物(transporter associated with antigen processing, TAP)在内质网膜上形成孔道，抗原肽从胞质转运至内质网腔内。 MHCⅠ类分子两条链在内质网中合成，组装。内质网驻留的氨基肽酶(ERAP)修剪抗原肽，使之更适合与MHC Ⅰ类分子抗原肽结合槽结合。 结合抗原肽的MHC Ⅰ类分子经高尔基体转运至细胞膜。 MHCⅡ类途径提呈外源性抗原（发生在组成型表达的专职抗原呈递细胞，或诱导表达的非专职抗原呈递细胞）。 APC通过模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)识别外源性抗原，通过胞饮作用、吞噬作用、受体介导的内吞作用等摄取抗原。 摄取蛋白质抗原的囊泡与内体(endosome)融合，摄取的细菌等颗粒性抗原在胞内形成吞噬体(phagosome)后与溶酶