备课素材：衰老与表观遗传-2023-2024学年高一下学期生物人教版必修2

衰老与表观遗传 2019版人教高中生物学必修一教材在讲到细胞衰老的原因时,介绍了两种学说:自由基学说和端粒学说。 但是教材中的这些内容可能很快就要被改写了,因为最新的科学研究发现:表观遗传变化是导致哺乳动物衰老的主要原因。 大卫 辛克莱发表Cell论文:表观遗传才是衰老的主要驱动力,逆转衰老成为可能、大卫 辛克莱创立的抗衰老公司发布临床前数据,通过表观重编程恢复猴子视力等文章。 在这之前,我国科学家就已经发现:细胞衰老是机体衰老及各种相关疾病发生发展的重要诱因,表观遗传作为基因表达之匙,其程序化改变被认为是决定细胞衰老进程的关键因素。 表观遗传信息的丢失,而不是遗传,作为衰老的潜在原因,出现在20世纪90年代的酵母研究中。沉默信息调节复合物(Sir2/3/4)从沉默交配型位点重新定位到不稳定的rDNA是不育的原因,这是酵母衰老的标志,与组蛋白占用的改变、组蛋白修饰(例如H3K56ac和H4K16ac)和基因转录一致。SIR2、组蛋白的过表达或组蛋白甲基转移酶基因SET2的缺失延长了酵母的寿命,这表明表观遗传变化不仅是一种生物标志物,而且是酵母衰老的原因。 与衰老相关的表观遗传变化,包括DNA甲基化(DNAme)模式的变化,H3K4me3, H3K9me3和H3K27me3,也可见于多细胞生物中。例子包括缺乏H3K4三甲基化复合物的蠕虫或过度表达Sir2基因的果蝇的寿命延长,以及长寿裸鼹鼠的相对稳定的表观基因组。许多表观遗传变化遵循特定的模式,包括表观遗传时钟的特定CpGs的甲基化。 哺乳动物表观基因组随时间变化的原因尚不清楚。线索还是来自酵母。酵母中的一个主要驱动因素是DSB,其修复需要表观遗传调控因子Sir2, Hst1, Rpd3, Gcn5和Esa1。染色质修饰剂的重新定位或“RCM”假说和随后的“衰老的信息论”提出,真核生物的衰老是由于转录网络和表观遗传信息随着时间的推移而丢失,由一种保守机制驱动,该机制进化为共同调节对细胞损伤的反应,如DSB或挤压损伤。 为了测试表观遗传变化是否是哺乳动物衰老的原因,该研究开发了系统来降解和重置细胞和小鼠的表观遗传信息。该研究的数据表明,哺乳动物的衰老相当于“软件”问题,是表观遗传信息损坏的结果,可以从现有的备份副本中恢复。 “该研究历经13年,我们相信我们的研究是第一个表明表观遗传变化是哺乳动物衰老的主要驱动因素的研究,”该论文的通讯作者、哈佛医学院David Sinclair说。该团队广泛的一系列实验证实了人们期待已久的事实:DNA变化不是衰老的唯一原因,甚至不是主要原因。相反,研究结果表明,染色质的化学和结构变化在不改变遗传密码本身的情况下加速衰老。 据报道,2023年1月19日,中国科学院动物研究所刘光慧(中国细胞生物学学会理事)课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮(中国细胞生物学学会衰老细胞生物学分会委员)课题组合作在Cell杂志发表题为Resurrection of endogenous retroviruses during aging reinforces senescence的研究论文。该研究首次发现了人类基因组中内源性逆转录病毒(Endogenous Retrovirus, ERV)由于表观遗传失稳在细胞衰老过程中被再度唤醒,提出了古病毒复活介导衰老程序化及传染性的理论,并且创新性地发展出阻断ERV古病毒复活及扩散以实现延缓衰老的多维干预策略。研究团队前期研究揭示了组成型异染色质(constitutive heterochromatin)的减少(染色质“熵增”)是人类细胞衰老的表观遗传驱动力(Science 2015,Nucleic Acids Research 2020, Science Translational Medicine 2021, Cell Research 2021, Developmental Cell 2022,Nature Aging 2022),并最早发现体细胞重编程有效擦除衰老细胞多维表观遗传特征(DNA甲基化、组蛋白修饰、端粒状态),拨回衰老/早衰时钟(Nature 2011)。 2023年1月19日,来自美国哈佛医学院的David Sinclair研究团队也在同期Cell杂志发表题为Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging的研究论文。该研究开发了一套表观信息重置系统,证明了非突变的双链DNA断裂(DSB)修复反应会导致表观遗传信息的紊乱,造成细胞衰老,而表观基因组重编程可以在一定程度上逆转衰老。 研究人员构建了诱导型表观组改变(ICE)细胞与小鼠体系,发现DNA损伤及其修复过程会扰乱ICE细胞的组蛋白修饰水平和富集区域,使其变为混乱的衰