第十八章药物制剂设计（课件）- 《药剂学》同步教学（华中科大版）

第十八章药物制剂设计 1 2.熟悉 药物制剂设计的基础 3.了解 QBD在制剂设计中应用 处方前研究主要内容、制剂设计的基本原则 1.掌握 章节目标 药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。 第一节 创新药物研发中的制剂设计 概述 药物制剂设计的过程： （1）对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计； （2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型； （3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。 2024/1/10 5 一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选；②初步药理学及分析方法研究；③处方前工作；④处方与制备工艺研究；⑤临床研究；⑥申报工作。 其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位 一、任务和要求 第二节 药物制剂处方前研究 （一）概述 药物（全新药物）——化学结构研究——光谱及色谱特征研究——多晶型及光学异构体研究——溶解性研究——解离性质研究——稳定性研究——分配性质研究——吸收性质研究——（动物药动学研究）——粉体学性质研究——辅料相互作用研究——参考资料比较研究——确定及修改处方设计及工艺设计方案 药物（现有药物）——资料调研——分析方法选择——针对目标剂型及制剂的特别项目研究——确定及修改处方及工艺设计方案 （二）处方前设计的基本程序： 新化合物 溶解度 油/水 pKa 晶型 吸湿性 药物的溶出率 药物直接接触辅料： 固态制剂的配伍 液体制剂的配伍 成盐多晶型 吸湿性 （CRH） 粉体学性质 从药物体内过程： 制定给药方案 评价制剂设计的科学性 生产方法、工艺等 已知化合物 1、光盘检索： 2、网络检索： 3、期刊检索： 2024/1/10 9 临界相对湿度（CRH）。方法：采用过饱和溶液法，先测定复方鹿衔草颗粒吸湿平衡时间，再测定复方鹿仙草胶囊临界相对湿度（CRH），绘制吸湿平衡图，作为该药吸湿性的指标. 资料收集、查询 药物的理化性质测定 原料药物的固态性 药物稳定性和辅料配伍研究 处方前生物学研究 处方前研究将为该药物制剂的开发提供决定性的依据： ①获取新药的相关理化参数； ②测定其动力学特征； ③测定与处方有关的物理性质； ④测定药物与辅料间的相互作用。 （三）处方前研究的主要任务 （一）溶解度和pKa （二）分配系数 （三）熔点和多晶型 （四）吸湿性 （五）粉体学性质 二、药物理化性质测定 处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。 （一）溶解度和pKa 药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示： 弱酸性药物        pH=pKa + log[A-]/[HA] 弱碱性药物        pH=pKa + log[B]/[BH+] Handerson-Hasselbach公式可解决的问题： 1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。 2.如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。 3.有助于选择药物的合适盐。 4.预测盐的溶解度和pH值得关系。 PKa和溶解度的测定: pKa通常用酸碱滴定法 溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。 （二）分配系数 P = 在油相中药物的质量浓度 在水相中药物的质量浓度 分配系数的测定: 用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2，则： P=C2V2/M 如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之