第十章 抗高血压药和利尿药（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第十章 抗高血压药和利尿药 1 2.熟悉 ACEI高血压药的构效关系，AngII受体拮抗剂抗高血压药的构效关系。 3.了解 乙酰唑胺、氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、螺内酯等利尿药的结构特征与作用。 卡托普利、依那普利、赖诺普利、氯沙坦、缬沙坦的结构特征与作用。 1.掌握 章节目标 第一节 抗高血压药 高血压：一种以体循环动脉血压持续高于正常水平为主要表现的最常见的心血管疾病。 思考： 正常血压的范围是多少？ 90mmHg≤收缩压≤140mmHg 60mmHg≤舒张压≤90mmHg 舒张压如果超过12kPa（90mmHg）不论收缩压多少，都看作是高血压。 高血压 第一节 抗高血压药 成人高血压分类 第一节 抗高血压药 高血压影响因素 外周血管阻力 心排血量 分类 作用部位或机制 代表药物 影响肾素-血管紧张素系统的药物 血管紧张素I转化酶抑制剂（ACEIs） 卡托普利、阿拉普利、赖诺普利 血管紧张素II受体拮抗剂 氯沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦 肾素抑制剂 瑞米吉仑 作用于离子通道的药物 钙通道阻滞剂 硝苯地平、维拉帕米、地尔硫䓬 作用于交感神经的药物 中枢神经α2受体激动剂 可乐定、甲基多巴、莫索尼定、利美尼定 神经节阻断药 樟磺咪芬 去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 利血平 肾上腺素受体阻断药（b受体阻断药、a受体阻断药、a及b受体阻断药） 美托洛尔、哌唑嗪、卡维地洛 利尿药 噻嗪类利尿药 氢氯噻嗪、氯噻酮 袢利尿药 呋塞米、依他尼酸 保钾利尿药 螺内酯、氨苯蝶啶 舒张血管的药物 直接舒张血管平滑肌药 肼屈嗪、硝普钠 钾通道开放药 米诺地尔、二氮嗪 抗高血压药的分类、机制及代表药物 第一节 抗高血压药 第一节 抗高血压药 一、影响肾素-血管紧张素系统的药物 血管紧张素II对血压的调节作用 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 发现 认识到肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系 Squibb组织研究抗高血压的新药 可有三个方法： 1、鉴定天然的生物活性物质，然后合成 2、随机筛选有活性化合物，并结构修饰 3、根据受体分子模型，从头设计 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 发现 ¦ 替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒分离纯化出九肽替普罗肽（Teprotide SQ 20881） 结构为谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯 可抑制ACE 替普罗肽口服无效 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 发现 SQ 20881进行临床试用，有适当的抗真性高血压的疗效 合成了近2000个化合物，但只有极少数有抑制作用 特异性抑制剂，但毒性极大 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 发现 ¦ 羧肽酶抑制剂研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果 活性中心含有Zn2+，附近有一正电荷 研究者用含有两个负电荷的苄基琥珀酸合成双电荷酶抑制剂 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 发现 ¦ 假想的结合方式 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 发现 ¦ 琥珀酰脯氨酸 合成出琥珀酰脯氨酸Succinyl-L-proline，对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 发现 ¦ 二肽结构 合成系列衍生物，以研究构效关系 具有高抑制活性都是模拟C末端的二肽结构 D构型甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了15~20倍 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 发现 ¦ 巯基的作用 推断该酶有Zn2+ 用对Zn2+亲和力更大的一些功能基团取代羧基 巯基烷酰基脯氨酸，对ACE的抑制活性又增大1000倍 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 卡托普利 1-(2S-3-巯基-2-甲基-1-氧代丙基)-L-脯氨酸 Captopril，开博通，巯甲丙脯酸 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 ——影响钠离子的重吸收 ——降低血容量的作用 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 理化性质 白色或类白色结晶性粉末，略带有大蒜气味 分子中的两个手性中心是S,S构型 溶液的pH值、金属离子、药物的浓度等因素均影响该反应 pH<3.5、浓度较高时，captopril水溶液较稳定，在强烈条件下，酰胺也可水解降 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 合成 第一节 抗高血压药 （一）血管紧张素转化酶抑制剂 应用 Captopril适用于各型高血压，对肾性及原发性高血压均有效； 同时扩张小动脉和小静脉，可减轻心脏负荷，改善心功能，对心率变化无明显影响； 低血压、低血锌、高血钾、