第十一章 调节血脂药和抗血栓药（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第十一章 调节血脂药和抗血栓药 1 2.熟悉 氯吡格雷、华法林钠的结构特征与作用 3.了解 调节血脂药和抗血栓药的发展 羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂调节血脂药的构效关系；洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特的结构特征与作用 1.掌握 章节目标 血脂的组成：游离胆固醇（Ch）、胆固醇酯、甘油三酯（TG）、磷脂、游离脂肪酸 高脂血症临床判断指标：血浆总胆固醇（TC）高于230mg/100mL或甘油三酯高于140mg/100mL。 高脂血症 一、概述 • 原发性——遗传性血浆脂类代谢障碍疾病 • 继发性——继发于其他疾病如糖尿病、肾病综合征和甲状腺功能减退等 实施公共卫生措施，从而改善环境、预防疾病、促进健康、提高生命质量的医学科学。 病 因 一、概述 患者，女，因患家族性高胆固醇血症，遵医嘱服用辛伐他汀已2年有余，可是近10天出现下肢肌无力和肌痛，经医院检查诊断为横纹肌溶解症。进一步询问发现，该患者在入院前2周每天都食用1个柚子。医生建议患者服用辛伐他汀和阿托伐他汀期间停止食用柚子或者更换辛伐他汀为匹伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀。问题：患者医生提出这样的建议的依据是什么？ 案例引入 一、 HMG-CoA还原酶是胆固醇合成中的关键步骤限速酶 能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸，最终生成胆固醇 • 通过抑制该酶，可减少内源性胆固醇的合成 第一节 调血脂药物 一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 胆固醇体内合成途径 常用的HMG-CoA还原酶抑制剂 美伐他汀 mevastatin 首个HMG-CoA还原酶抑制剂 洛伐他汀 lovastatin 首个上市HMG-CoA还原酶抑制剂 氟伐他汀 fluvastatin 全合成化合物 “超级他汀” 瑞舒伐他汀 rosuvastatin HMG-CoA还原酶抑制剂构效关系 辛伐他汀 Simvastatin 化学名：2,2-二甲基丁酸（4R,6R）-6-[2-（1S,2S,6R,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯；((1S,3R,7S,8S,8aR)-8-(2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate)。 本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末，易溶于乙腈、乙醇、甲醇，不溶于水。比旋度为+285°～+298°。 本品晶体在储存过程中，六元内酯环上羟基易发生氧化生成二酮吡喃衍生物。在水溶液中，特别在酸或碱性条件下，该内酯环迅速水解，生成较为稳定的羟基酸。 辛伐他汀的理化性质 辛伐他汀的代谢 本品能降低血液中的总胆固醇含量，也能降低LDL和VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平，可用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。 辛伐他汀的应用 化学名：（3R,5R）-（-）-7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯基氨基甲酰基）-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-1-庚酸。((3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)- 5-propan- 2-yl-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid)。 阿托伐他汀（Atorvastatin） 本身无活性，进入人体后发生水解发挥药理作用。其水解产物是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，用于高胆固醇血症、混合型高脂血症以及冠心病、脑中风的防治。 制剂为钙盐形式，是合成得到的开链他汀类药物。临床剂量为10mg/天。 口服后迅速吸收，在肝脏内经CYP450 3A4酶系代谢，半衰期约为14小时；因其部分代谢物仍有较高活性，实际对HMG-CoA还原酶的抑制作用达20~30小时。 阿托伐他汀 知识拓展1——西立伐他汀及肌毒性 曾被认为是“超级他汀”，临床剂量为0.2~0.8mg/天；因与吉非贝齐合用发生了横纹肌溶解症，导致多人死亡，致使其2001年8月从市场上撤销。 肌毒性症状：肌痛和肌无力，伴随肌酸激酶升高，严重时导致横纹肌溶解；主要在与其他药物如贝特类、环孢素类等合用时引起；单独用药时很少出现； 临床应注意观察，若患者出现不适症状，须及早停药，不良反应可以逆转。 ATP柠檬酸裂合酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶，在他汀类药物靶点3-羟基-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶的上游发