第十五章 消化系统药物（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

消化系统疾病用药 www.hustp.com 1 2.熟悉 西咪替丁、雷尼替丁、甲氧氯普胺、多潘立酮、昂丹司琼、格拉司琼的结构特征与作用，组胺H2受体拮抗剂抗溃疡药的构效关系。以现有药物为先导化合物的新药发现途径。 3.了解 法莫替丁、雷贝拉唑、莫沙必利的结构特征与作用 奥美拉唑、埃索美拉唑的结构特征与作用，质子泵抑制剂抗溃疡药的构效关系 1.掌握 章节目标 消化系统疾病是指发生在口腔、唾液腺、食管、胃、肠、胆、胰腺、腹膜等脏器的疾病，包括消化器官的器质性和功能性疾病，是一种较常见的多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，常见症状有腹泻与腹痛、恶心与呕吐、便秘、食欲不振等。根据消化系统疾病类型的差异，用于治疗消化系统疾病的药物可分为抗溃疡药物、助消化药、止吐药、促胃肠动力药等几种类型。 （一） 概念 一、前言 消化道溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，亦可发生于食管下段、胃空肠吻合口周围及含有异位胃黏膜的美克尔憩室。这些溃疡的形成与胃酸和胃蛋白酶的消化作用有关，故称消化性溃疡。抗溃疡药根据作用机制主要分为中和过量胃酸的抗酸药、抑制胃酸分泌的组胺H2受体拮抗剂（H2-receptor Antagonists）和质子泵抑制剂（proton pump inhibitors，PPIs）、加强胃黏膜抵抗力的黏膜保护剂、抗幽门螺杆菌感染的药物（抗菌药）。 第一节 抗溃疡药物 胃壁细胞泌酸过程和相关药物作用位点示意图 1964年，James Black带领的小组开始H2受体拮抗剂的研究工作，目标是得到抑制胃酸分泌的药物。他们以组胺为先导化合物，首先筛选出具有较弱拮抗H2受体作用的N-脒基组胺，进一步结构改造得到咪丁硫脲，其拮抗H2受体的作用增强了100倍，选择性好，但缺点是人体生物利用度较低，口服无效。 （一） 西咪替丁的发现 一、H2受体拮抗剂 进一步修饰得到甲硫咪脲，其拮抗H2受体的作用比咪丁硫脲强8～9倍，且口服有效，但缺点是严重的肾毒性和粒细胞减少。随后用吸电子的氰基取代的胍基替换硫脲基，得到西咪替丁，其活性强于甲硫咪脲，且无甲硫咪脲的毒副作用。 （一） 西咪替丁的发现 一、H2受体拮抗剂 在西咪替丁基础上，运用生物电子等排体原理将其甲基咪唑环结构改造为二甲氨基甲基呋喃环，将氰基亚胺基改造为硝基次甲基得到了雷尼替丁（ranitidine）。 （一） 西咪替丁的发现 一、H2受体拮抗剂 （一） 西咪替丁的发现 一、H2受体拮抗剂 西咪替丁 雷尼替丁 1. 西咪替丁 (Cimetidine): 化学名：N'-甲基-N''-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基胍；N-cyano-N'-methyl-N''-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine；又名甲氰咪胍、泰胃美、tagament。 理化性质 1.性状 本品是一种白色或类白色结晶性粉末；熔点为140～146℃；易溶于甲醇，溶解于乙醇，略溶于异丙醇，微溶于水，易溶于稀盐酸。本品饱和水溶液的pH值为9.3。 理化性质 2.稳定性 本品在潮湿和加热的条件下较稳定；在酸性条件下不稳定，其结构中含有的氰基在过量稀盐酸中被水解氨甲酰基，加热会进一步发生脱羧反应。 3.鉴别反应 本品可与铜离子发生配合反应，生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物区别；本品经灼热，可产生H2S气体，能使湿润的Pb(Ac)2试纸变成黑色，此性质可用于本品的鉴别。 理化性质 本品对十二指肠溃疡疗效显著，也用于治疗应激性胃溃疡、反流性食管炎、十二指肠溃疡及卓-艾 (Zollinger-Ellison)综合征、上消化道出血，慢性结肠炎。本品临床发现中断治疗后复发率高（80~90%），故需维持治疗。据报道，对带状疱疹，慢性荨麻疹也有效。本品不良反应较多，如抗雄激素和抑制肝药酶，偶见便秘、腹泻、眩晕、头痛、血清转氨酶升高等。 应用 本品口服后迅速由小肠吸收，生物利用度约60~70%，半衰期约为2 h。经肝脏代谢、肾脏排出，44%～70%以原形从尿中排出，10％从粪便排出，其代谢物主要为S-氧化，少部分为咪唑环上5-CH3被羟基化的产物（图13-2）。 代谢 本品为细胞色素P450酶抑制剂（含有的咪唑环与细胞色素P450酶结合，从而抑制该酶的活性），能影响合并使用的许多药物的代谢速率，如口服抗凝剂、镇痛催眠药和解热镇痛药，所以合并用药的时候需要注意。 化学名：N-[2-[[5-[(二甲氨基)甲基-2-呋喃基]-甲基]硫代]乙基]-N'-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐（N-[2-[[[5-[(dimethylam