第十七章 抗生素（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第十七章 抗生素 1 2.熟悉 大环内酯类抗生素的结构特点；头孢霉素C、克拉维酸、氨曲南和氯霉素等药物的结构和临床应用。 3.了解 抗生素的概念、分类、作用机制及耐药机制；大环内酯类、氨基糖苷、四环素类抗生素的结构特点。 β-内酰胺类抗生素的结构类型与特点；青霉素和头孢菌素类抗生素的构效关系；代表药物的结构、性质及半合成方法 1.掌握 章节目标 抗生素定义 是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。 抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； 免疫抑制、刺激植物生长作用。 不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。 3 来 源 生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 化学全合成 半合成方法 通过结构改造，得到半合成抗生素： 　　　 ——增加稳定性 　　　 ——降低毒副作用 　　　 ——扩大抗菌谱 　　　 ——减少耐药性 　　　 ——改善生物利用度 　　　 ——提高治疗效力 4 抗生素的作用机制 干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 ─包括青霉素类和头孢菌素类 损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 ─包括多黏菌素和短杆菌素 抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。 ─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素 抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。 ─包括利福平等 5 【案例导入】患者，男，高中学生，15岁。因上呼吸道感染到所在社区卫生院治疗，医生进行过敏性实验后给予青霉素G注射治疗，患者有明显的好转。未痊愈，又重感，医生查看了病历后，给予头孢氨苄治疗，注射5天后不见明显好转，遂进行痰液化验，化验结果提示有支原体感染，医生停止用头孢氨苄治疗，给予阿奇霉素口服治疗。患者很快康复。 问题： 1.为什么青霉素G注射前需要进行过敏性试验，引起过敏的物质基础是什么？ 2. 患者重感后，为什么不继续用青霉素G治疗？细菌产生耐药性的机理是什么？3. 头孢氨苄与青霉素G结构有哪些重要区别？先用青霉素G，再用头孢氨苄，用药合理吗？ 4. 支原体感染为什么口服阿奇霉素疗效更好？ 第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics 概 述 主要指青霉素类和头孢菌素类。 1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。 由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。 β-内酰胺类抗生素的基本结构母核 思考：β-内酰胺类抗生素的结构特点？ 第一节 β-内酰胺抗生素 β-内酰胺类抗生素结构特点： 1. 都具有一个四元的β-内酰胺环； 2. 除了单环β-内酰胺以外，其他的β-内酰胺类抗生素都是β-内酰胺环与另外的五元环或六元环稠和； 3. β-内酰胺环羰基α-C上都有一个酰胺基侧链； 4. 这些稠合环都不共平面，青霉素沿着C-5—N-1，头孢菌素沿着C-6—N-1轴折叠。 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。 青霉素和头孢菌素 的结构特点是什么？ 第一节 β-内酰胺抗生素 作用机理：β-内酰胺类抗生素通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（黏肽转肽酶），从而抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用。 耐药机理：主要是某些细菌能产生一种β-内酰胺酶，这些酶能使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。 过敏反应：过敏反应是β-内酰胺类抗生素的主要缺点之一，发生率较高。现在任务β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素生物合成过程中残留的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自生产、储运、使用过程中的β-内酰胺环自身聚合的产物，主要包括：青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等。 β-内酰胺类抗生素 第一节 β-内酰胺抗生素 一、青霉素类（penicillins） （一）天然青霉素 从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到了7种天然青霉素类物质，其中，以青霉素G作用最强且产量最高。青霉素V是在青霉素的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到天然青霉素。在青霉素V的侧链结构中，引入电负