第十六章 合成抗菌药（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

十六章 合成抗菌药 1 2.熟悉 3.了解 喹诺酮类抗菌药物的发展，抗结核抗生素，抗真菌抗生素。 诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、甲氧苄啶、异烟肼、氟康唑、伏立康唑的结构特征与作用；喹诺酮类抗菌药物的构效关系。 1.掌握 章节目标 磺胺类抗菌药物的构效关系；唑类抗真菌药物的构效关系。洛美沙星、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、伊曲康唑的结构特征与作用。 十九章 合成抗菌药 第一节 喹诺酮类抗菌药 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 第三节 抗结核药物 第四节 抗真菌药物 十六章 合成抗菌药 第一节 喹诺酮类抗菌药 一、喹诺酮类药物的研究进展 二、喹诺酮类药物的作用机制 三、喹诺酮类药物的构效关系 发现 氯喹 萘啶酸 发展 1、刚刚发现阶段(1962—1969)： 如萘啶酸，吡咯酸，抗菌谱比较窄，仅对G-有中等活性，对G+和绿脓杆菌无活性，而且也较易产生耐药性。 2．第二阶段（1970－1977）： 如西诺沙星，吡哌酸，对G-有强效，对G+和绿脓杆菌也有效。而且不易产生耐药。 3．第三阶段（1978年－1996 ）： 如诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星抗菌谱更广，不仅对G+和G-有作用，而且对支原体、衣原体和军团菌及分枝菌有作用，不易产生耐药性，毒副作用较小。 4．第四阶段（1997年－至今 ）： 如莫西沙星，加替沙星，巴洛沙星等，抗菌谱更宽，抗菌作用强，临床使用更为广泛。 喹诺酮药物的作用机制 喹诺酮药物的作用机制 喹诺酮类药物的构效关系 （一）结构与活性的关系 喹诺酮可修饰的位点较多，其中N-1、C-5、C-6、C-7和C-8位为主要的修饰位点。一般认为，A 环的吡啶酮酸结构是抗菌作用必需的基本药效结构，变化较小，其中3位羧基和4位羰基与DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，是抗菌活性不可缺少的部分，对该位点进行修饰往往会导致抗菌活性的降低甚至消失；N-1位和C-8位连有小体积的脂溶性基团有利于药物分子的自组装；C-5位氨基和C-6位氟的引入对抗革兰氏阳性菌有利；C-7位对抗菌谱、抗菌活性、药代动力学性质和安全性等具有显著影响，被认为是最适合修饰的位点，一般为碱性氮杂环取代基。 喹诺酮类药物的构效关系 （1）喹诺酮类药物通常的毒性 喹诺酮类药物代谢动力学与其结构也显示一定的规律性。7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，可使生物利用度提高。1位存在大的取代基可使分布体积增加。喹诺酮类抗菌药口服吸收迅速，如诺氟沙星口服1~2 h，血药浓度达峰值，但食物能延缓其吸收。本类药物吸收后，在体内分布较广，多数药物能保持尿中浓度高于对多数病原微生物的最小抑制浓度（MIC）值。本类药物血浆半衰期较长，如诺氟沙星为4 h，多数药物可以8~12h间隔给药。大多数喹诺酮类药物的代谢发生在3位羧基与葡萄糖醛酸结合，以及哌嗪环部位，此部位的代谢物结构差别较大，活性均会降低。 喹诺酮类药物的构效关系 （2）药物代谢动力学与化学结构的关系 化学名：1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 诺氟沙星 Norfloxacin S-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-（4-甲基-1-哌嗪基）-7-氧代- 7H-吡啶并[1,2,3-de]-[1,4]苯并噁嗪-6-羧酸 左氧氟沙星 Levofloxacin 左氧氟沙星的合成 第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 一、磺胺类药物的发展    二、磺胺类药物的作用机制  三、磺胺类药物的构效关系 四、磺胺类药物的理化性质 五、抗菌增效剂 磺胺类药物的发现和发展 1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用 2.无论是Prontosil 还是Prontosil soluble在体外均无效， 只有在动物体内显效 3.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺 作用机制 作用机制 －磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗 －分子大小和电荷分布极为相似的缘故 代谢拮抗:就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的利用，从而干扰生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成了伪