第十九章 抗肿瘤药物（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第十九章 抗肿瘤药物 1 2.熟悉 常见的直接影响DNA结构和功能抗肿瘤药物、干扰核酸生物合成药物的类别； 伊立替康、多柔比星、长春碱、紫杉醇的结构特征与作用 3.了解 靶向抗肿瘤药物的研究进展 环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、伊马替尼的结构特征与作用 1.掌握 章节目标 目录 前 言 肿瘤概述 第一节 直接影响DNA结构和功能的抗肿瘤药物 第二节 干扰核酸生物合成的抗肿瘤药物 第三节 抑制蛋白质合成与功能的抗肿瘤药物 第四节 靶向抗肿瘤药物。 前 言 2月4日是世界癌症日，癌症全球人类死亡的主要病因之一：2018年，癌症死亡人数达960万。肺癌、胃癌、结肠癌、肝癌和乳癌是每年大多数癌症死亡的罪魁祸首。 癌症是细胞不受控制的增长和扩散。它可影响人体的几乎任何部分。肿瘤常常侵入周围的组织并可转移到其他部位。通过避免接触常见的高危因素（例如烟草烟雾），可预防多种癌症。此外，通过手术、放疗或化疗，很大一部分癌症可以治愈。 恶性肿瘤（malignant tumor）是一类严重危害人类生命健康的多发性疾病，主要表现为组织中细胞过度增殖及分化异常。 人类因恶性肿瘤引起的死亡率位列第二，仅次于心脑血管疾病。在全世界，治疗肿瘤的手段互为补充、各有特点，主要包括手术治疗、放射治疗、药物治疗（又称化学治疗，简称化疗）以及生物治疗等。 前 言 抗肿瘤药又称抗癌药物，主要是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长增殖和促进肿瘤细胞分化的一种治疗方式，是一种全身性的治疗手段。自氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗有了很大的进展，已由单一的化学治疗进入联合化疗和综合化疗的阶段，并且能成功地治愈病人或明显地延长病人的生命，抗肿瘤药物越来越占据肿瘤治疗的重要地位。 前 言 分子生物学、细胞生物学的发展促进了抗肿瘤药物的研究进展，并且提供了新的研究方向和找寻到了新的作用靶点，从而开发出结构新颖的先导药物及候选药物。从民族药寻找抗肿瘤药物的有效成分也为抗肿瘤药物的开发提供了有利条件。近年来，随着对肿瘤发病机制的深入研究，肿瘤生长微环境与正常组织的差异已经成为开发抗肿瘤药物的新策略。 前 言 氮芥类 乙撑亚胺类 金属铂配合物 拓扑异构酶抑制剂 第一节、直接影响DNA结构和功能抗肿瘤药 分 类 氮芥类是一类含有双-(β-氯乙基)氨基的化合物，该类药物作用机制是在体内生成活泼的亲电中心，随后与体内生物大分子（如RNA、DNA以及重要酶）中富电中心（氨基、羟基、巯基等）共价结合，从而抑制其正常生物学功能，是一类较早的抗肿瘤药物。其结构通式为： （一） 概念 一、氮芥类 载体部分 烷基化部分（氮芥基） 烷基化部分是抗肿瘤活性的功能基 载体部分可以改善这类药物在体内的吸收、分布、代谢等动力学性质，从而影响药物的毒性、选择性和抗肿瘤活性。 载体部分 烷基化部分 连接不同的R基团得到不同种类的氮芥，分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥和甾体氮芥等。 （二）常用氮芥类药物 氧氮芥 （Mechlorehaminoxide） 脂肪氮芥 苯丁酸氮芥 （Chlorambucil） 芳香氮芥 美法仑 （Melphalan) 氨基酸氮芥 乌拉莫司汀 （Uramustine） 杂环氮芥 雌莫司汀 （Estramustine） 甾体氮芥 （三）作用机制 1. 脂肪氮芥类药物使DNA鸟嘌呤碱基发生烷基化过程 （三）作用机制 2. 芳香芥类药物使DNA鸟嘌呤碱基发生烷基化过程 环磷酰胺 Cyclophosphamide 化学名：P-[N,N-双(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。（N,N-bis (2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate）又名癌得星(endoxan，cytoxan)。 （四）代表药物 应用：环磷酰胺的抗肿瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。与其他氮芥类药物相比，其毒性小，常见有的膀胱毒性，可能与代谢生成的丙烯醛有关。 （四）代表药物——环磷酰胺 理化性质： 1. 本品是白色结晶或结晶性粉末，失去结晶水即液化。可溶于水和丙酮，在乙醇中易溶解。熔点为48.5~52℃。 2. 环磷酰胺的水溶液（2%）在pH值为4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，加热亦可使其分解速度加快，而失去