第十八章 抗病毒药（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

抗病毒药物 1 2. 熟悉 抗病毒药物的的分类;抗病毒药物的作用及主要不良反应 3. 了解 齐多夫定，阿昔洛韦，利巴韦林，盐酸金刚烷胺的合成 齐多夫定、阿昔洛韦、利巴韦林、金刚烷胺、膦甲酸钠的特点和不良反应 1. 掌握 学习目标 wang mengyue (wm) - 每章有学习目标、小结。 病毒是病原微生物中最小的一种，大小为20~450 mm，能感染所有生物细胞，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内，利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和繁殖。常见的病毒感染性疾病有流行性感冒、腮腺炎、病毒性肝炎、麻疹、流行性出血热和疱疹病毒引起的各种疾病等。 因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，并且某些病毒又极易变异，而大多数抗病毒药物缺乏选择性，在发挥治疗作用时，也会对人体产生一定毒性，所以抗病毒药物研发速度一直较慢。理想的抗病毒药物（antiviral agents）既能有效地干扰病毒的复制又不影响正常细胞代谢途径的药物。随着对病毒分子生物学、病毒基因组序列和病毒宿主细胞相互作用的深入研究，抗病毒药已取得新的发展。 目前临床上使用的抗病毒药物按其结构类型分为两大类：核苷类（阿昔洛韦等）和非核苷类（利巴韦林、金刚烷胺、膦甲酸钠等）抗病毒药物。 抗病毒药物 Antiviral Agents 第一节 核苷类抗病毒药（Nucleoside Antiviral Agents） 核苷由碱基和糖两部分组成。由五种天然碱基（尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、鸟嘌呤、腺嘌呤） 中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的核苷称天然核苷。核苷类抗病毒药物的作用是基于代谢拮抗 的原理，主要有嘧啶核苷类化合物和嘌呤核苷类化合物。按照药物的化学结构分为核苷类抗病毒 药物和开环核苷类抗病毒药物。 一、核苷类抗病毒药物 Nucleoside Antiviral Agents 　 1959年合成的碘苷（idoxuridine）是第一个临床有效的抗病毒核苷类药物，对单纯疱疹病毒和 牛痘病毒等DNA病毒有效，对流感病毒等RNA病毒无效。临床主要用于治疗单纯疱疹性病毒 所致的角膜炎，静脉滴注时仅用于治疗单纯疱疹病毒所致病毒性脑炎。因其毒性较大，如骨 髓抑制、胃肠道反应较大、应用范围较窄、水溶性较小等，在临床上应用较少，后来又出现 了很多其他嘧啶核苷类抗病毒药物。 一、核苷类抗病毒药物——齐多夫定 Zidovudine，AZT 　 化学名：3‘-叠氮-3’-脱氧胸腺嘧啶； 3‘-Azido-3’-deoxythymidine，AZT.又名叠氮胸苷(azidothymidine)。 应用：临床用于治疗艾滋病及重症艾滋病相关症候群，主要与其他药物联合用药。 本品与葡糖醛酸结合可解毒，肝功不良者易引起毒性反应。应避免与对乙酰氨基酚、 阿司匹林、丙磺舒、保泰松、苯二氮䓬类、吗啡等药物联用，这些药物能抑制本品 与葡糖醛酸的结合。与阿昔洛韦联用可引起神经系统毒性。 一、核苷类抗病毒药物——齐多夫定 Zidovudine，AZT 　 齐多夫定进入细胞内先由宿主细胞内的胸苷激酶、胸苷酸激酶及核苷二磷酸激酶磷酸化,转化为活性三磷酸齐多夫定AZT(AZTTP)才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂，可竞争性抑制病毒逆转录酶对三磷酸胸苷(TTP)的利用，用AZTTP代替TTP合成DNA，从而阻碍病毒繁殖。 一、核苷类抗病毒药物——齐多夫定 Zidovudine，AZT 　 齐多夫定的结构可以看做是脱氧胸腺嘧啶核苷(dT)C3'-位的羟基被叠氮基取代的衍生物， 它有苏型和赤型异构体，由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。 一、核苷类抗病毒药物——齐多夫定 Zidovudine，AZT 　 合成路线： 代谢：本品口服吸收迅速，首过效应明显，在肝脏内进行葡萄糖醛酸化，转化为5'-叠氮胸苷 葡糖醛酸(GAZT)，此代谢产物没有抗HIV作用。大部分代谢产物经尿液排出，另有20%的药 物以原形排出体外。 一、核苷类抗病毒药物——司他夫定 Stavudine 　 化学名：3'-脱氧-2',3'-双脱氢胸腺嘧啶； 3'-Deoxidize-2',3'-dihydrothymidine. 应用：本品作用机制和齐多夫定相似，进入细胞后，在5'位逐步磷酸化，生成三磷酸司他夫定， 从而抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂、终止DNA链的延长。司他夫定对HIV-1和HIV-2有同等程度 抑制作用，临床上用于对齐多夫定等药物治疗无效的艾滋病及其相关综合征，其骨髓毒性比齐多夫定 低10倍以上。主要不良反应为外周神经病变，发生率与剂量相关。 代谢：本品口服吸收迅速，生物利用度较高