第七章 神经退行性疾病治疗药物（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第七章 神经退行性疾病治疗药物 1 2.熟悉 常见的抗帕金森病药物、抗阿尔茨海默病药物的类别；利凡斯的明、依达拉奉的结构特征与作用 3.了解 神经退行性疾病药物的研究进展 左旋多巴、甲基多巴、多奈哌齐的结构特征与作用 1.掌握 章节目标 4月11日为世界帕金森病日。帕金森病是一种常见的神经功能障碍疾病，目前尚不能治愈，被称为“沉默杀手”。邓小平（改革开放的总设计师）、巴金（著名文学家）、陈景润（著名数学家）、阿里（拳王）、凯瑟琳·赫本（4次奥斯卡影后）、约翰·保罗二世（罗马教皇）等都是帕金森病患者。 7.1 抗帕金森病药物 帕金森病患者由于黑质病变，DA合成减少，使纹状体内的DA减少，而乙酰胆碱含量不变，破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的震颤麻痹的症状。目前对于帕金森病的有效治疗药物，主要在于减轻症状或补偿黑质中DA的减少，通常直接刺激DA受体，增加DA的合成或减少其分解代谢等。 第六节 神经退行性疾病治疗药物 7.1 抗帕金森病药物 抗帕金森病药分类 拟多巴胺药 外周脱羧酶抑制剂 多巴胺受体激动剂 多巴胺加强剂 单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂 其他药物 抗胆碱药、抗组胺药、抗抑郁药、谷氨酸受体拮抗剂、腺苷受体拮抗剂、5-羟色胺激动剂等 7.1 抗帕金森病药物 一、拟多巴胺药物 药物进入中枢神经系统需要透过血脑屏障，多巴胺的碱性较强，在体内pH值条件下以质子化形式存在，不能透过血脑屏障，故不能直接药用。 20世纪60年代初，Cotzias和其合作者首次报道大剂量口服多巴可有效地改进帕金森氏病患者的状况。随后，进一步的临床研究发现其左旋体更为安全有效。 7.1 抗帕金森病药物 左旋多巴 由于分子结构中含有邻二酚结构，为酪氨酸的羟化物，化学性质不稳定，易被空气氧化而变色；水溶液加1%茚三酮溶液加热即显红色。其水溶液久置后，可变黄、红紫，直至黑色，高温、水、光、碱、重金属可加速其变化。其注射液加L-半胱氨酸盐酸盐做抗氧剂。 7.1 抗帕金森病药物 对轻、中度帕金森氏病患者效果较好，重度或老年病人较差。本品本身并无药理活性，在体内多巴胺脱羧酶催化下生成多巴胺。本品口服后80%于24h内降解成多巴胺代谢物，由肾脏排泄，有些代谢物可使尿变红色；可通过乳汁分泌。维生素B6、安定、酚噻嗪类药物、氟哌啶醇、利血平等对左旋多巴有对抗作用，应避免同时使用。 7.1 抗帕金森病药物 左旋多巴 口服后由小肠吸收，广泛分布于体内各组织，由于肝、心、肺和肾脏部位的酶活性强于脑内的酶活性，左旋多巴服用后95%在外周经多巴脱羧酶脱羧转化成多巴胺而消耗掉，仅有约1%左旋多巴到达脑内，故左旋多巴的用量甚大，存留在外周的大量多巴胺则产生较多副作用。 7.1 抗帕金森病药物 苄丝肼（benserazide）和卡比多巴（carbidopa） 和左旋多巴合用后能阻止外周多巴脱羧成多巴胺，从而使更多的多巴进入脑内，这样即可使左旋多巴的需要量减少75~80%，又可减少或消除外周副作用。因此临床上常用其复合制剂，如美多巴。 7.1 抗帕金森病药物 二、外周多巴脱羧酶抑制剂 三、多巴胺受体激动剂 多巴胺D2受体的变化是帕金森病受体病理改变中最主要的病变。目前应用的多巴胺受体激动剂可分为两大类，即麦角碱类和非麦角碱类多巴胺受体激动剂。 7.1 抗帕金森病药物 7.1 抗帕金森病药物 四、多巴胺加强剂 7.1 抗帕金森病药物 4月21日是世界阿尔茨海默病日。美国前总统罗纳德.里根、前英国首相撒切尔夫人、光纤之父高锟等都患有阿尔茨海默病。 全球有4000万患者，如果新药开发仍无突破，到2050年，全球AD患者将突破一亿人。 7.2 抗阿尔茨海默病和抗脑卒中药物 一、抗阿尔茨海默病药物 病因？ 1984年：β-淀粉样蛋白，阿尔兹海默病患者脑部斑块的重要组成部分。 1986年：tau蛋白被发现：是阿尔兹海默病另一个重要病理特征。 主要产品： 乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐（1996年） ，卡巴拉汀（2000年） ，加兰他敏（2001年） ，NMDA受体拮抗剂：美金刚（2003年） ，多奈哌齐+美金刚（2014年） 一、抗阿尔茨海默病药物 乙酰胆碱的生物合成途径 一、抗阿尔茨海默病药物 乙酰胆碱的储存、释放、与受体相互作用和代谢 一、抗阿尔茨海默病药物 乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用 通过抑制突触间隔内乙酰胆碱的降解，增加毒蕈碱受体及烟碱受体处乙酰胆碱的浓度，对毒蕈碱受体及烟碱受体的激动具有神经保护作用，从而提高认知功能 代表药物 多奈哌齐 一、抗阿尔茨海默病药物 多奈哌齐 结构特点 哌啶衍生物，属叔胺类乙酰胆碱酯酶抑制剂 作用特点 选择性地抑制脑内AChE，而对周边AChE抑制作用轻，易于透过血脑