第二十章降血糖药物、调节骨代谢与形成药物（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第二十章 降血糖药物、 调节骨代谢与形成药物 1 2.熟悉 胰岛素增敏剂降血糖药的分类，格列齐特、格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮、那格列奈、阿发骨化醇、骨化三醇、依替膦酸钠、阿仑膦酸钠的结构特征与作用。 3.了解 降血糖药物的研究进展。 胰岛素分泌促进剂降血糖药的分类和构效关系，格列美脲、瑞格列奈、二甲双胍的结构特征与作用。 1.掌握 章节目标 一、主要内容 第一节 降血糖药物 1. 第二节 2. 调节骨代谢与形成药物 第一节 降血糖药物 糖尿病是由遗传和环境因素共同引起的以糖代谢紊乱为临床表现的临床综合征，是一种由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用降低以及细胞功能障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。 主要临床表现：三多一少：多尿、多饮、多食、消瘦 糖尿病分类 一、 1型糖尿病：胰岛素依赖性糖尿病，又称原发性糖尿病 胰岛素治疗 二、2型糖尿病：非胰岛素依赖性糖尿病NIDDM 口服降糖药进行治疗 胰岛素Insulin 胰岛素（insulin）是一种由21个氨基酸的A链与30个氨基酸的B链通过两个二硫键连接而成的蛋白质激素，通过其信号转导途径介导调节靶细胞葡萄糖转运、糖代谢和能量代谢等多种复杂生物化学过程，达到维持血糖稳定的作用。 胰岛素是由A（21个氨基酸残基）、B（30个氨基酸残基）2条多肽链构成的具有生物活性的蛋白质激素，通过3个二硫键构成分子的结构基础，还具有复杂的氢键网络使其保持相当稳定的空间结构 药物名 化学结构 作用特点 普通胰岛素（Regular Insulin） 未做特别处理的动物或人胰岛素，注射后形成六聚体，解聚后产生作用。 短效、皮下注射，且可静脉注射 门冬胰岛素（Insulin Aspart） B28脯氨酸换为门冬氨酸，注射后形成六聚体的倾向减少 起效快，作用时间短 赖脯胰岛素（Insulin Lispro） 将人的胰岛素的B28和B29赖氨酸的顺序进行交换 超短效，吸收较人胰岛素快3倍 甘精胰岛素（Insulin Glagine） 将人胰岛素的A21门冬氨酸换成赖氨酸，B30苏氨酸后加两个精氨酸 可一日一次的超长效制剂 常用的胰岛素及类似物 二、胰岛素增敏剂 口服降糖药分类 一、胰岛素分泌促进剂 二、胰岛素增敏剂 二、胰岛素增敏剂 三、α-葡萄糖苷酶抑制剂 四、二肽基肽酶-4-抑制剂 （一） 概念及分类 一、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion) 胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 磺酰脲类降糖药 瑞格列奈类：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代：格列本脲 格列吡嗪 第三代：格列美脲 胰岛素分泌促进剂 第一代口服降血糖药 第二代口服降血糖药 第二代的降低血糖的活性较第一代大数十至数百倍，口服吸收快，作用强且用量小，引发低血糖、粒细胞减少以及心血管不良反应的概率也小。 第三代口服降血糖药 格列美脲Glimepiride 化学名：3-乙基-2, 5-二氢-4-甲基-N-[2-[4-[[[（反式-4-甲基环己基）氨基]羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-氧代-1H-吡咯-1-甲酰胺；(3-ethyl-2，5-dihydro-4-methyl-N-[2-[4-[[[(trans-4-methylcyclohexyl)amino]carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-oxo-1H-pyrrole-1-carboxamide) 应用：本品用于单纯性饮食控制和锻炼未能控制的2型糖尿病，其具有高效、用量少、副作用小、每天服用一次即可的特点，它是目前临床评价最优的磺酰脲类降血糖药。 代谢：本品主要通过肝细胞色素CYP2C9代谢，主要活性代谢物是羟甲基衍生物（羟基格列美脲），在人体仍有明显的降血糖作用，羟甲基衍生物进一步在脱氢酶的催化下，代谢为无活性的羧基衍生物（羧基格列美脲）。 格列美脲的合成 磺酰脲类降血糖药的构效关系 ①苯磺酰脲的苯环上应有一个取代基（R1），在磺酰脲基的对位活性较强；不同的取代基可能影响药物动力学性质，甲基、氨基、乙酰基、卤素、甲硫基和三氟甲基、羟基等取代基都可增强降血糖的活性，并影响药物在体内的作用时间；甲苯磺丁脲的R1为甲基，在肝内经代谢氧化成醇和羧酸失活；氯磺丙脲中的取代基为氯原子，由于氯原子在体内不易被代谢失活，故半衰期延长为35 h，作用时间也长。 ②苯磺酰脲的脲基上取代基（R2）应具有适当的脂溶性和体积，当取代基为甲基时无效，乙基取代稍有活性；取代基的碳原子数在3~6时，有显著的降血糖活性，如直链（丙基、丁基）、脂环（