第二十一章甾体激素类药物（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第二十一章 甾体激素类药物 第二节 雄激素和抗雄激素 第三节　孕激素 1. 3. 第一节 雌激素和抗雌激素 2. 第四节　肾上腺皮质激素 4. 概述 激素（荷尔蒙）是由内分泌腺或内分泌细胞分泌的一类高效生物活性物质，它直接进入血液或淋巴液到达靶部位而起作用。 一种激素只能作用于某一或某些特定的器官或组织，称为靶器官或靶组织。 在这些器官或组织中存在着接受激素信息的蛋白质，即激素受体。 激素通过与受体结合而产生生理作用。 激素具有调节机体的新陈代谢、生长发育、神经信号传导、生殖等重要生命活动的作用。 激素的活性非常高，一些激素在血液中的浓度仅为10-10 mol/L，就能检测出较为明显的生理活性。在体内通过酶的作用而代谢失活。 只有结构、作用、合成和代谢的研究非常清楚，性质相对稳定，有治疗价值且能工业生产的激素，才能作为药用。 甾体激素是指含有甾体母核结构的激素。 是维持生命，调节机体物质代谢、细胞发育分化、促进性器官发育、维持生殖的重要的活性物质。 治疗多种疾病，并且也是计划生育及免疫抑制等不可缺少的药物。 甾体药物的发展概况 替补治疗：雌激素、雄激素和孕激素。 1949年发现肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿关节炎，应用领域扩大至皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病、器官移植，进而发现许多皮质激素新药。 1950s—1960s，开发甾体避孕药，是人类生育控制的划时代成就，促使孕激素化学的深入研究。 1980s，开发孕激素受体拮抗剂，抗早孕药物出现。 甾体 四环脂烃化合物：环戊烷并多氢菲母核 甾体激素-生理分类 性激素 雄激素 雌激素 孕激素 皮质激素 糖皮质激素 盐皮质激素 甾体激素-结构分类 雌甾烷类 雄甾烷类 孕甾烷类 结 构 反-反-反、顺-反-反、顺-反-顺式 与环平面垂直的键称为直立键或a键 与环平面夹角较小即平行的键称为平伏键或e键 环平面以上的取代基称位取代， 环平面以下的取代基称为位取代 甾体激素的生产 20世纪30年代，分离得到天然甾体激素 处理过程： 15000升尿 15mg雄甾酮 20000个母猪卵巢 20mg黄体酮 500kg小牛肾上腺 20mg醛固酮 生产原料-薯蓣皂苷元 在5年的短时间内，将孕酮的价格降低到原来的1%，从而使所有的病人都能用上它，这就是我的贡献。 　-杜塞尔.马克尔 40年代，杜塞尔.马克尔发明了用薯蓣皂苷元作为甾体激素类药物的原料，合成各种激素的工业方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实。 氢化可的松成本 1946年，经30步合成路线，加工575 kg胆汁酸，才可得到938 mg可的松　$1200万/kg 1949年　每克价值200多美元 1951年　每克10美元 1955年　每克3.5美元 目前， 每克￥4.5元　 归功于合成方法的改进 甾体激素的生物合成 胆固醇是甾体激素生物合成的主要前体 从血浆中摄取， 从乙酸开始进行合成。 性激素分别在两性的性腺中合成；在肾上腺皮质部分，既可合成肾上腺皮质激素，也合成少量性激素。 第一节 雌激素和抗雌激素 促进雌性附性器官及副性征的发育和维持； 最早被发现的甾体激素； 1923年从卵巢提取物中发现； 属于A环芳香类甾体化合物。 雌二醇 一、天然雌激素 雌二醇(Estradiol)、雌酮(Estrone)和雌三醇（Estriol） 雌二醇 > 雌酮 > 雌三醇：活性比1 : 0.3 : 0.1 A环芳香类甾体化合物 雌酮 雌三醇 在酶的作用下三者互相可转化 代表药物：雌二醇 estradiol 化学名：雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，(17β)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17-diol 理化性质：白色或乳白色结晶粉末；无臭；有吸湿性； 在水中不溶，在碱性水溶液中可溶解，在乙醇、三氯甲烷 及二氧六环中溶解，在植物油中亦可部分溶解； 熔点为175~180 ℃。 代谢 可从皮肤、黏膜、胃肠道等途径吸收，口服后在胃肠道受微生物降解，并且在肝脏中迅速代谢失活。 口服无效，可做成霜剂或透皮贴剂通过皮肤吸收，也可做成栓剂用于阴道经黏膜吸收。 在体内以硫酸酯钠盐或葡萄糖醛酸苷的形式，成为水溶性化合物从尿中排出。 二、非天然雌激素药物 雌二醇有极强的生物活性： 10-8～10-10mol/L对靶器官即能表现出活性。 在肝及胃肠道中迅速失活，口服无效。 改造目的：使用方便、能够口服、能够长效。 炔基化 成醚、成酯 成酯 炔雌醇-3-环戊醚 口服及注射长效雌激素； 醚化产物的脂溶性增大 –能在体内脂肪小球中储存，慢慢降解后离解出3-羟基化合