第四章 药物结构与药物代谢（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

4、药物结构与药物代谢 1 2.熟悉 药物结构 特征与作用 3.了解 药物结构与Ⅰ相、Ⅱ相生物转化规律 药物Ⅰ相和Ⅱ相生物转化 1.掌握 章节目标 概 述 药物进入机体后主要以两种方式消除：一种是药物不经任何代谢而直接以原形随粪便和尿液排出体外；另一种是部分药物在体内经代谢后，再以原形和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外。 药物在体内的生物转化主要有两个步骤：第一步称为Ⅰ相代谢反应，包括药物的氧化、还原或水解；第二步称为Ⅱ相代谢反应，药物与一些内源性的物质，（如葡萄糖醛酸）结合或经甲基化、乙酰化后排出体外。 药物及其他外源性物质在体内发生的化学变化，称作生物转化。 药物生物转化的结果是使其增加极性和水溶性，以利于排出体外，使机体免受化学异物的侵害和损伤，是人体在进化过程中固定下来的预防机制。 （一） 概念 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 含芳环药物的代谢主要是在CYP450酶系催化下进行氧化。由于氧化形成羟基化合物，因此又称羟基化反应。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物。由于环氧化合物比较活泼，在质子的催化下会发生重排生成酚，或被环氧化水解酶催化生成羟基化合物。 （二） 含芳环药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 （二） 含芳环药物的代谢 含芳环药物的氧化代谢反应主要产物是酚，一般符合芳环亲电取代反应的原理，如果芳环上有供电子取代基，生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位；如果有吸电子取代基则削弱反应的进行，生成酚羟基的位置在取代基的间位。 （二） 含芳环药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 如果药物分子中含有两个芳环，一般只有一个芳环发生氧化代谢； 若两个芳环上取代基不同时，一般电子云较丰富的芳环易被氧化。 （二） 含芳环药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 烯烃化合物比芳香烃的π键活性高，因此烯烃化合物也会被代谢生成环氧化合物。例如，抗癫痫药物卡马西平。 （三） 含烯烃药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以被转化为二羟基化合物，或者将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1。 （二） 含烯烃药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 烃类药物反应活性比烯烃高，被酶催化氧化速度也比烯烃快。酶进攻炔键碳原子不同，生成的产物也不同。若酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子，形成烯酮中间体，该烯酮可被水解成羧酸，也可能和蛋白质进行亲核性烷基化反应；若酶和氧连接在非端基炔键碳原子上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯N原子发生N-烷基化反应。这种反应使酶不可逆地抑制，如甾体化合物炔雌醇。 （三） 含炔烃药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 在CYP450酶系催化下，非活化的烷基碳原子可发生羟基化反应；烷基侧链的倒数第二个碳原子最易发生羟基化，烷基末端的碳原子也会发生羟基化反应；在脱氢酶作用下，产生羰基衍生物醛或酮；在醛脱氢酶作用下，生成羧酸代谢物。除了羟基化反应，CYP450酶系还能催化烷烃脱氢生成烯烃。 （四）含饱和烃类药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 当烷基碳原子和sp2碳原子相连时，如羰基的α-碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强，在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羰基化合物。例如，镇静催眠药地西泮。 （四）含饱和烃类药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 氧化脱卤素反应是许多卤代烃常见的代谢途径。CYP450酶系催化氧化卤代烃，生成过渡态的偕卤醇，再消除氢卤酸得到羰基化合物。这一反应需被代谢的分子中至少有一个卤素原子和一个α-氢原子。偕三卤代烃比相应的偕二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢，生成活性更强的酰氯或羰酰氯中间体，或水解生成无毒的碳酸和氯离子，或和组织中蛋白质分子反应产生毒性。 如氯霉素。 （五）含卤素药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 还原脱卤素反应主要是在许多卤素取代烃中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后脱去一个卤素原子，生成自由基。该自由基可以从体内得到一个质子生成还原产物或接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；或和氧分子反应生成过氧自由基。 （五）含卤素药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 1、N-脱烷基化或脱氨反应：N-脱烷基和氧化脱氨是在CYP450酶的作用下，氮原子和α-碳原子上发生电子转移。N-脱烷基化和氧化脱胺是一个过程的两个侧面本质上都是碳-氮键断裂，条件是与氮相连的烷基碳上应有α-氢，该α-氢被氧化成羟基，生成中间产物α-羟基胺，后自动裂解成脱烷基的胺和羰基化合物。 （五）含氮原子药物的代谢 一、药物结构与Ⅰ相生物转化 1、N-脱烷基化或脱氨反应：叔胺和仲胺氧化代谢后产生两种以上产物，而伯