第六章 抗精神失常药（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第六章 抗精神失常药 1 2.熟悉 奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、利培酮、氯米帕明、阿米替林、多塞平、氟西汀、文拉法辛、西酞普兰、帕罗西汀的结构特征与作用， 其他三环类抗精神病药物的构效关系 3.了解 舍曲林、度洛西汀、米氮平等药物的结构特征与作用 吩噻嗪类药物的构效关系，氯丙嗪、氟西汀的结构特征与作用 1.掌握 章节目标 精神分裂症病理机制 ★ 可能与患者脑内DA过多有关 3 ★ 本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体， 降低DA功能 6.1 抗精神病药物 分类—按化学结构 1, 吩噻嗪类 2, 噻吨类（硫杂蒽类） 3, 丁酰苯类 4, 二苯氮卓类 5, 其他类 4 6.1 抗精神病药物 N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐 2-chloro-N, N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine 5 冬眠灵 盐酸氯丙嗪 一、吩噻嗪类 母环吩噻嗪的基本结构及特点 为两个苯环，联结一个含硫原子和氮原子的主环的三环结构化合物； 三环结构不在同一平面； 二个苯环沿N-S轴折叠形成平面弯曲角。 6 一、吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪 抗组织胺药异丙嗪研究中 还具有镇静作用 并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 7 研究构效关系时，发现氯丙嗪（1952）具有很强的抗精 神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域 一、吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪的发现 7 多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 8 盐酸氯丙嗪的临床应用 一、吩噻嗪类 1.还原性 2.鉴别反应 9 盐酸氯丙嗪的理化性质 一、吩噻嗪类 苯并噻嗪母环，易被氧化 10 注射液在日光作用下引起变质，pH值下降 部分病人用药后在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应 盐酸氯丙嗪的还原性 一、吩噻嗪类 11 盐酸氯丙嗪的光化毒反应 一、吩噻嗪类 A.氧化变色 加硝酸 形成自由基或醌式结构而显红色 B.苦味酸盐结晶 （熔点为175—179℃） 12 一、吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪的理化性质-鉴别反应 肝脏：经微粒体药物代谢酶氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 主要有 硫原子氧化 苯核羟化 侧链去 N-甲基 侧链的氧化等 13 一、吩噻嗪类 盐酸氯丙嗪的体内代谢 13 14 代谢过程 吩噻嗪类抗精神病药物的作用靶点是多巴胺受体，目前已分离出D1—D5五种亚型。多巴胺受体按照与药物的结合模式，可由A、B、C三个部分组成；吩噻嗪类药物的结构也具有相应的A、B、C三个结构单元。 一、吩噻嗪类 A部分的专属性不及B、C部分，可变性较大，侧链末端的碱性基团可为直链的二甲氨基，也可为环状的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪侧链的作用较强。 一、吩噻嗪类 氯丙嗪和多巴胺的X-射线衍射测定结果表明，在氯丙嗪的优势构象中，侧链向有氯取代的苯环方向倾斜，两者的构象能部分重叠。吩噻嗪环上2位的氯原子引起分子的不对称性，导致10位侧链向含氯原子的苯环方向倾斜，是这类抗精神病药物重要的结构特征，失去氯原子则无抗精神病的作用。 一、吩噻嗪类 18 氯丙嗪顺式构象与多巴胺构象能部分重叠 氯丙嗪反式构象与多巴胺构象不能部分重叠 氯丙嗪 多巴胺 一、吩噻嗪类 18 19 2位的氯原子的作用 引起分子不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯原子则无抗精神病作用 一、吩噻嗪类 20 氯丙嗪类的构效关系 一、吩噻嗪类 21 二、噻吨类 氯普噻吨　 氯丙嗪 顺式异构体的活性大于反式异构体 22 三、丁酰苯类 氟哌啶醇　 特点：1）作用持久而强； 2）对外周神经系统无显著作用，无抗组胺作用，抗肾上腺素作用也弱； 3）锥体外系副作用高达80%，而且有致畸作用。 对酚噻嗪类药物的噻嗪环用生物电子等排原理进行结构改造，将六元环扩为七元二氮卓环得到二苯二氮卓类抗精神病药物。 其作用机制与经典的抗精神病药物不同，阻断DA受体的作用较经典的抗精神病药弱，但具有拮抗肾上腺素α-受体、N-胆碱受体、组胺受体和5-羟色胺（5-HT）受体的作用。 这类药物可能具有DA和5-HT受体的双相调节作用，被认为是非经典的抗精神病药物。 与经典的抗精神病药物比较，锥体外系反应及迟发性运动障碍等毒副作用较轻，可用于治疗多种类型的精神分裂症。 四、二苯二氮卓类 氯氮平 口服吸收较好，但因肝脏的首过效应，生物利用度约50％；体内几乎全部代谢，包括N-去甲基化和N-氧化。 在人的肝微粒体、中性粒细胞或骨髓细胞中能产生硫醚的代谢物，导致毒性，主要是粒细胞减少症，在使用时需监测白细胞数量。 四、二苯二氮卓类 氯氮平的