第二章 药物理化性质与药物活性（课件）- 《药物化学》同步教学（华中科大版）

第二章药物理化性质与药物活性 1 2.熟悉 药物解离常数（pKa）与药物在胃和肠道中的吸收关系 3.了解 药物取代基对溶解度和解离常数的影响 溶解度、脂水分配系数和解离常数对药效的影响 1.掌握 章节目标 【案 例 导 入】 1864年12月6日，德国科学家拜耳（Adolf von Baeyer，1835—1917）合成了巴比妥酸，这是一种极为重要的药物前体。1902年，拜耳的学生费歇尔制备出巴比妥酸的一个衍生物二乙基巴比妥酸。费歇尔的朋友梅林（Joseph von Mering，1849—1908年）用狗进行实验发现，巴比妥类化合物具有普遍的催眠特性。巴比妥类药物迅速成为了当时最为有效的催眠药。接下来，沃尔维勒与同事泰本（Donalee L. Tabern）合成了戊巴比妥钠，可以口服，商品名为耐波他。由于耐波他维持效力时间长，而且价廉，很快成为安眠药之首选。1932年，沃尔维勒与泰本又合成了可以静脉注射的巴比妥类药物——硫喷妥钠，由于其中存在硫原子，可以使药物分子在体内迅速消除。这一特性使得它相比于长效的巴比妥类药物，更为安全。而今，硫喷妥钠主要用于诱导麻醉，使患者迅速进入麻醉期，以避免诱导期的不良反应。 思考题2.1：为什么巴比妥酸没有镇静催眠作用，而5,5而取代其衍生物如巴比妥、苯巴比妥、戊巴比妥和硫喷妥钠有良好的镇静催眠作用？ 图2-1 药物在体内的基本过程 药物化学研究的主要内容之一是药物的化学结构如何影响生物活性。 而药物的结构决定了它的理化性质并直接影响药物分子在体内的吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）。 概 述 药物分类 非特异性结构药物 药理作用与化学结构类型的关系较少， 主要受药物的理化性质的影响。 特异性结构药物 活性与化学结构的关系密切， 特异的化学结构，及其某种特异的空间关系，并与体内特定的受体的相互作用有关。 理化性质与生物活性 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能到达作用部位或受体部位。药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓度，是药物与受体结合的基本条件。 设计新药时必须考虑到化合物的理化性质。 理化性质是指一个分子所包含的官能团对其酸碱性、水溶性、分配系数、晶体结构和立体化学等的影响。 第一节 药物的溶解度、脂水分配系数对药效的影响 一、药物的溶解度对药效的影响 亲水性 亲脂性 亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利的影响 水是生物系统的基本溶剂，药物转运扩散至血液或体液中需要有一定的水溶性，用亲水性表示药物在水中的溶解度。 1.通过脂质的生物膜转运需要有一定的脂溶性，用亲脂性表示药物在类脂质中的溶解度。 2.当药物脂溶性较低时，随着脂溶性的增大，药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低。 如链霉素等氨基糖苷类抗生素水溶性较大，脂溶性小，口服不易透过生物膜，吸收差，生物利用度低，因而需注射给药。 脂溶性药物可与细胞膜的磷脂双分子层相互融合，易于吸收。 如硝酸甘油可以直接舌下含服，吸收快，起效迅速。 药物的溶解度要求： ⊙既要有一定的水溶性 ⊙又要有一定的脂溶性 即两亲性,有利于吸收和跨膜转运 链霉素 硝酸甘油 表2-1 药物溶解性、渗透性及生物药剂学分类 分类 亲水/亲脂性 特点 药物举例 I型 两亲性 高水溶解性 高渗透性 普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫等 II型 亲脂性 低水溶解性 高渗透性 双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康等 Ⅲ型 水溶性 高水溶解性 低渗透性 雷尼替丁、那多诺尔、阿替洛尔等 Ⅳ型 疏水性 低水溶解性 低渗透性 特非那定、酮洛芬、呋塞米等 多晶型对溶解度的影响 药物由于结晶条件不同，分子间的键合方式和相对排列可能发生变化，往往形成多晶型现象。 一般药物多晶型中亚稳定型比稳定型具有更好的溶解度、溶出速率及生物利用度等，但亚稳定型自由能较大，某些情况下能自发转变为稳定型，使药效降低。 图 2-2 呋塞米在不同溶剂中结晶得到的晶体形貌 晶型 温度 （℃） Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 30 0.311 0.282 0.326 0.463 40 0.350 0.339 0.368 0.506 50 0.410 0.406 0.437 0.515 表2-2 Ⅰ ~ Ⅳ型阿戈美拉汀的溶解度(μg / mL) 二、药物的脂水分配系数及其影响因素 脂水分配系数(partition coefficient)：通常指药物在互不相溶的两相溶剂中分配达到平衡时，在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比，常用P来表示。常用来评价药物的亲水性和亲脂性大小。 （一）脂水分配系数的定义 P值越大，则脂溶性越高。 由于P