《药理学》第13章 治疗中枢神经系统退行性疾病药课件

药理学 第十三章 治疗中枢神经系统退行性疾病药 PHARMACOLOGY 1 学习目标 掌握：左旋多巴的作用特点、临床应用及不良反应。 熟悉：左旋多巴增效药及苯海索的作用特点及临床应用。 了解：抗帕金森病及治疗阿尔茨海默病的药物分类。 抗帕金森病药 1 治疗阿尔茨海默病药 2 目录 contents 3 抗帕金森病药 01 4 帕金森病又称震颤麻痹，是一种慢性进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病。其典型症状为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调等（图13-1）。 PD主要病变部位在黑质―纹状体神经通路。黑质中多巴胺神经能发出上行纤维到纹状体（尾核与壳核），与纹状体神经元形成突触，释放多巴胺递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用；同时，纹状体内有乙酰胆碱能神经元释放乙酰胆碱递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常情况下，这两种递质处于平衡状态，共同调节运动功能。PD是由于黑质中多巴胺神经元变性、数目减少，导致多巴胺能神经功能减弱而胆碱能神经功能相对占优势，从而出现肌张力增高等一系列临床症状（图13-2）。 抗帕金森药分为中枢拟多巴胺类药和中枢抗胆碱药两类，通过增强多巴胺能神经功能或降低中枢胆碱能神经功能，达到改善帕金森病症状的目的。 一、中枢拟多巴胺类药 左旋多巴（levodopa，L-Dopa）是酪氨酸的羟化物，为多巴胺的前体物质。 【体内过程】 口服后在小肠迅速吸收，但绝大部分（95%以上）在肝和胃肠黏膜被外周多巴脱羧酶脱羧，转变成多巴胺，后者不易透过血脑屏障，在外周组织引起不良反应；仅有少量（约1%）的左旋多巴进入中枢神经系统，在脑内脱羧转变为多巴胺，发挥抗帕金森作用，因此显效较慢。若同时服用外周脱羧酶抑制药，可使进入中枢的左旋多巴增多，提高疗效，减轻外周不良反应。 左旋多巴 （一）多巴胺前体药 一、中枢拟多巴胺类药 【药理作用及临床应用】 1．抗帕金森病 进入中枢的左旋多巴在中枢脱羧酶作用下转变为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥抗帕金森病作用。其特点为：① 显效较慢，需服用2～3周才显效，1～6个月或以上才获最大疗效。② 疗效与疗程有关，疗程超过3个月，50%的患者获得较好疗效；疗程1年以上，疗效达75%。③ 对轻症及年轻患者疗效较好，对重症及老年患者疗效较差。④ 改善肌肉强直及运动困难的疗效较好，缓解肌肉震颤疗效较差。⑤ 对抗精神病药引起的帕金森综合征无效，因该类药能阻断中枢多巴胺受体。 2．治疗肝性脑病 左旋多巴在脑内可转化为去甲肾上腺素，促使肝性脑病患者苏醒，但仅暂时改善脑功能，不能改善肝功能。 【药物相互作用】 ① 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可加速左旋多巴在外周组织转化成多巴胺，降低疗效；② 抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，拮抗左旋多巴的中枢作用；③ 利血平能耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴的疗效降低。以上药物均不能与左旋多巴合用。 一、中枢拟多巴胺类药 【不良反应】 1．胃肠道反应 治疗初期最常见，表现为恶心、呕吐、食欲减退等，多巴胺受体阻断药多潘立酮可有效对抗。偶见溃疡、出血或穿孔。 2．心血管反应 可见直立性低血压，还可引起心绞痛、心律失常等，与多巴胺兴奋心脏β受体有关，可用β受体阻断药治疗。 3．不自主异常活动 长期用药引起的不随意运动主要表现为面部肌群抽搐（口―舌―颊抽搐）、皱眉头、颈扭动等。可累及身体肌群引起摇摆运动，偶可引起不规则喘气或换气过度。 4．“开―关”现象 40%～80%的患者在用药3～5年后出现症状快速波动，重者出现“开―关”现象，即患者突然多动不安（开），而后又突然转变为肌肉强制性运动不能（关），两种现象交替出现，严重妨碍患者的正常活动。 5．精神障碍 表现为失眠、焦虑、噩梦、躁狂、幻觉、妄想、抑郁等，需减量或停药，可用选择性阻断中脑―边缘系统DA受体的药物氯氮平对抗该不良反应。 一、中枢拟多巴胺类药 卡比多巴（carbidopa）又名α-甲基多巴肼，是较强的L-芳香氨基酸脱羧酶抑制药。不易透过血脑屏障，与L-Dopa合用时，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，减轻其外周不良反应，进而使进入中枢的L-Dopa增多，提高脑内多巴胺的浓度，增强L-Dopa的疗效，故为L-Dopa的重要辅助用药。卡比多巴单用无效，临床上通常将卡比多巴与L-Dopa以1∶4或1∶10的剂量配伍制成复方制剂。 卡比多巴 （二）左旋多巴的增效药 司来吉兰（selegiline）为选择性较高的中枢神经系统单胺氧化酶B（MAO-B）抑制药，能抑制纹状体中DA的降解代谢，使DA浓度增加，延长有效时间。本品与L-Dopa合用，能降低L-Dopa用量，减少外周不良反应，消除长期应用L-Dopa出现的“开―关”现象。 司来吉兰 一、中枢拟多巴胺类药 溴隐亭