作用于血液与造血器官的药物《药理学基础》教学同步课件（人民卫生出版社）

作用于血液及造血器官的药物 1 第一节 抗凝血药 第二节 抗血小板药 第三节 纤维蛋白溶解药 第四节 促凝血药 第五节 抗贫血药 2 第一节 抗凝血药 抗凝血药(anticoagulants)是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。 Ⅰ 纤维蛋白原 Ⅱ 凝血酶原 Ⅲ 组织凝血激素 Ⅳ Ca2+ Ⅴ 前加速素 Ⅶ 前转变素 Ⅷ 抗血友病因子 Ⅸ 血浆凝血激酶 Ⅹ Stuart-Prower因子 Ⅺ 血浆凝血激酶前质 Ⅻ 接触因子 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 凝血因子（blood clotting factors） 前激肽释放酶、高分子激肽原 血小板的磷脂 蛋白质有限水解 “瀑布”样的反应链 凝血过程 Χ Χ a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原 纤维蛋白 凝血过程：三阶段 D—葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列 直链粘多糖 分子量为5—30 kDa，平均12 kDa 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取 肝素(heparin) [化学结构与来源] 基本结构 1.肝素在体内、体外均有强大抗凝作用。 抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ,AT Ⅲ） 【药理作用】 AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、 Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂 与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活 肝素可加速这一反应达千倍以上 肝素与AT Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变，使AT Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。 一旦肝素-AT Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT Ⅲ结合而被反复利用。 AT Ⅲ-凝血酶复合物则被网状内皮系统所消除。抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关。 分子越长则酶抑制作用越大。 2. 降脂作用 使血管内皮释放脂蛋白脂酶，水解乳糜微粒及VLDL 停药后 “反跳” 肝素是带大量阴电荷的大分子，口服不被吸收。常静脉给药，60%集中于血管内皮，大部分经网状内皮系统破坏，极少以原形从尿排出。肝素抗凝活性t1/2与给药剂量有关，静脉注射100，400，800U/kg，抗凝活性t1/2分别为1，2.5和5小时。肺栓塞、肝硬化患者t1/2延长。   【体内过程】  1．血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与扩大，如深静脉血栓、肺栓塞、脑栓塞以及急性心肌梗塞。  2．弥漫性血管内凝血（DIC），应早期应用，防止因纤维蛋白原及其他凝血因子耗竭而发生继发性出血。  3．心血管手术、心导管、血液透析等抗凝。 【临床应用】 1. 自发性出血 注射鱼精蛋白（protamine） 2. 血小板缺乏 3. 早产及胎儿死亡   3. 骨质疏松  【不良反应】 低分子量肝素 (low-molecuIar-weight heparins，LMWHs) 依诺肝素（enoxaparin） 替 地肝素(tedelparin) 糖单位小于18，其抗凝作用不以监测aPTT决定，而应测定抗Xa活性。 与血浆蛋白、基质蛋白、PF4的亲和力低，有更好的量效关系 tl／2比肝素长2-4倍。 与肝素比较 较少与PF4结合，较少诱导血小板减少 促组织型纤溶酶原激活物(t-PA)释放 骨Ca2+丢失轻 水蛭唾液中的抗凝成分 强效、特异的凝血酶抑制剂。1:1分子直接与凝血酶结合，抑制凝血酶活性 基因重组水蛭素(r—hirudin)作用与天然水蛭素相同. 水 蛭 素 (hirudin)  口服抗凝药 基本结构：4-羟基香豆素 香豆素类 双香豆素（dicoumarol） 华法林（warfarin,苄丙酮香豆素） 醋硝香豆素（acenocoumarol,新抗凝） 维生素K拮抗剂 抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，从而阻止维生素K的反复利用 影响含有谷氨酸残基的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段 【药理作用】 对已形成的凝血因子无抑制作用 抗凝作用出现时间较慢 需8～12小时后发挥作用 1～3天达到高峰