作用于血液器官的药物《药理学基础》教学同步课件（人民卫生出版社）

29 作用于血液器官的药物 【目的要求】 掌握肝素、低分子量肝素、香豆素类、维生素K的作用与应用。 掌握铁剂的作用与应用。 熟悉纤维蛋白溶解药与纤维蛋白溶解抑制药，熟悉叶酸和维生素B12的作用特点。 了解抗血小板药,了解造血细胞生长因子和血容量扩充剂。 一、影响凝血过程的药物 ㈠抗凝血药 1.抗凝血过程药：肝素、香豆素类 2.抗血小板药：阿司匹林等 3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶等 ㈡ 促凝血药：维生素K等 二、抗贫血药 分 类 3 血液凝固是一个复杂的蛋白质水解活化的连锁反应，最终使可溶性的纤维蛋白原变成稳定、难溶的纤维蛋白，网罗血细胞而成血凝块。 参与的凝血因子包括:以罗马数字编号的12个凝血因子和前激肽释放酶(Pre-K)、激肽释放酶(Ka)、高分子激肽原(HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等。 血液凝固过程 4 Blood Vessel Injury IX IXa XI XIa X Xa XII XIIa Tissue Injury Tissue Factor TPL VIIa VII Ⅱ Ⅱa Fibrinogen Fribrin monomer Fibrin polymer XIII 内源性凝血系统 外源性凝血系统 Factors affected By Heparin Vit. K dependent Factors Affected by Oral Anticoagulants 第一步： 凝血酶原激活物的形成 第二步： 凝血酶的形成 纤维蛋白原转化为纤维蛋白 5 抗凝血药 一、凝血酶抑制药 （一）间接抑制药 1.主要依赖ATⅢ的凝血酶抑制药：肝素 2.主要依赖肝素辅因子Ⅱ（HCⅡ）的凝血酶抑制药：硫酸皮肤素 （二）直接抑制药：水蛭素 二、维生素K拮抗药——香豆素类：华法林 三、体外抗凝血药：枸橼酸钠 6 主要依赖ATⅢ的凝血酶抑制药 肝素（heparin) 硫酸基团和羧基带有强大的阴电荷，呈强酸性，与肝素的抗凝作用密切相关。 (一)凝血酶间接抑制药 7 D—葡糖醛酸和N-乙酰D葡糖胺残基交替排列 直链粘多糖 分子量为5—30 kDa，平均12 kDa 药用肝素由猪小肠粘膜和牛肺提取 东诚生化(7.75,1.01) 原料药（肝素钠、肝素钙、低分子量肝素钠、硫酸软骨素、硫酸软骨素（供注射用）、依诺肝素钠、达肝素钠）的生产 肝素 heparin 【化学结构与来源】 8 基本结构 9 特点： 1.体内、体外均有强大抗凝作用。 2.口服生物利用度极低，故不做口服用药，常静脉给药。 药理作用 抗凝血作用 10 抗凝血酶Ⅲ antithrombin Ⅲ，AT Ⅲ AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含丝氨酸的蛋白酶的抑制剂；与凝血酶通过精氨酸-丝氨酸肽键相结合，形成AT Ⅲ凝血酶复合物而使酶灭活 肝素与AT Ⅲ所含的赖氨酸结合后引起AT Ⅲ构象改变，使AT Ⅲ所含的精氨酸残基更易与凝血酶的丝氨酸残基结合。肝素可加速这一反应达千倍以上。 一旦肝素-AT Ⅲ凝血酶复合物形成，肝素就从复合物上解离，再次与另一分子AT Ⅲ结合而被反复利用。 抑制凝血酶活性的作用与肝素分子长度有关，分子越长则酶抑制作用越大。 肝素的生物活性主要取决于血浆蛋白质抗凝血酶III 11 抗凝机制 1.与ATⅢ结合，增强ATⅢ与凝血酶的亲和力。 丝氨酸蛋白酶：Ⅱa Ⅹa Ⅺa Ⅻa Ⅸa 2.高浓度时与HCⅡ结合，增强HCⅡ的抗凝作用 3.促血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂t-PA 和内源性组织因子通路抑制物TFPI。 ATⅢ Ⅱ-a 肝素 ATⅢ Ⅱ-a 肝素 12 Parenteral Anticoagulants: Heparin PROTOTYPE heparin thrombin* AT III AT III heparin thrombin* thrombin* heparin AT III AT III thrombin* heparin Fig. 50-3 * can also be Factor Xa 带有大量阴电荷 有带阳电荷的赖氨酸残基 发生变构 重新作用于其他ATⅢ，连续应用可使后者耗竭 13 机制：加速抗凝血酶III(ATIII)对多种凝血因子（II 、IX 、X、XI、XII等含丝氨酸残基的蛋白酶）的灭活 1.血栓栓塞性疾病 主要利用肝素的体内抗凝作用防止血栓的形成和扩展。如：肺栓塞、静脉栓塞、动脉栓塞、脑栓塞、急性心肌梗塞等。 2.弥漫性血管内凝血（DIC）