抗肿瘤药物分类及作用机制《药理学基础》教学同步课件（人民卫生出版社）

抗恶性肿瘤药物的 主要作用机制 抗恶性肿瘤药物按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药：即嘌呤核苷酸合成抑制剂，如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁等。 抗嘧啶药：主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用，如：氟尿嘧啶。 抗叶酸药：为二氢叶酸还原酶抑制剂，如甲氨蝶呤。 核苷酸还原酶抑制剂，如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂，如阿糖胞苷。 破坏DNA结构和功能的药物，烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结；博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构。 嵌入DNA中干扰转录DNA的药物，如放线菌素类、柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物，如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春花生物碱类等。 影响体内激素平衡的药物，如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素等。 抗嘌呤药： 巯嘌呤、硫鸟嘌呤 喷司他丁 抗叶酸药：二氢叶酸 还原霉抑制剂， 甲氨蝶呤 嵌入DNA中干扰转录DNA 的药物，如放线菌素类、 柔红霉素、阿霉素等 甾体激素药：雌激素、 孕激素、雄激素和肾 上腺皮质激素 抗嘧啶药： 氟尿嘧啶 核苷酸还原酶抑制剂 如羟基脲。 DNA多聚酶抑制剂 如阿糖胞苷 .破坏DNA结构和功能的药物， 烷化剂、丝裂霉素、顺铂、 丙卡巴肼等可与DNA交叉联结 博莱霉素靠产生自由基 破坏DNA结构 影响蛋白质合成的药物， 如门冬酰胺酶、紫杉醇、 秋水仙碱、长春花生物碱类等 嘌呤合成 嘧啶合成 核苷酸 脱氧核苷酸 DNA 蛋白质 酶等 微管 RNA 肿瘤细胞增殖周期与药物治疗的关系 1.肿瘤细胞增殖周期：增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群： 增殖细胞群：是指处于不断按指数分裂增殖的细胞，它们对肿瘤的生长、复制、播散和转移起决定性作用。 细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止。 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程； 细胞增殖周期分为四期 肿瘤细胞的增殖动力学 S DNA合成期 G2 分裂前期 M 分裂期 无增殖力细胞 G0 静止期 G1 合成前期 细胞增殖的四个周期 合成前期：（G1期）：指细胞分裂终了到开始合成DNA之间的这段时期，约占细胞周期的1/2 DNA合成期（S期）：主要合成DNA，同时也合成RNA和蛋白质，约占细胞周期的1/4 有丝分裂前期（G2期）：亦叫合成后休期，为DNA合成结束后的一段间期，此期内RNA和蛋白质继续合成，约占细胞周期的1/5 分裂期（M期）：约占细胞周期的1/20，分为前、中、后、末四个时相，该期内RNA合成停止。蛋白质合成减少，细胞含有二倍的DNA，分裂成二个G1期子细胞。每个子细胞可立即进入下一细胞周期，或进入非增殖状态，即G0期。 非增殖细胞群（G0期）：处于该期的细胞虽不进行分裂，但对抗恶性肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏地细胞被杀死后， G0期细胞即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源，一些生成缓慢的肿瘤，有许多细胞长期停留于G0期。 无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。 肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系 周期性特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷等抗代谢药对S期细胞的作用显著，为S期特异性药物。长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用，为M期细胞周期特异性药物。新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇，它能将细胞特异性地组滞于G2期和M期 周期非特异性药物：此类药物对增殖细胞群的各期，以及G0期细胞都有杀伤作用，主要包括： 1.烷化剂：如氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。 2.抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素、光辉霉素等。 其他：如顺铂、强的松等。 肿瘤细胞的抗药性机制 细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。 靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤 使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶 加速药物的灭活，如阿糖胞苷 加快DNA修复，如烷化剂 增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢药 常用抗肿瘤药物 一、干扰核酸生物合成的药物 本类药物的化学结构大多与细胞生长繁殖所必需的代谢物质如叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似的化学物质，它们能竞争与酶的结合，从而以伪代谢物质的形式干扰核酸嘌呤、嘧啶和它们前体的重要酶的反应。 它们也可以与核酸结合，取代相应的正常核苷酸，从而干扰DNA的正常生物合成，阻止瘤细胞的分裂繁殖，因此又叫抗代谢药物。 这类药物一般为周期特异性药物 叶酸、嘧啶和嘌呤类似物主要作用于细胞周期中的S期 有些只在S期有作用，如阿糖胞苷 另一些则作用于S期和S期前期如：甲氨蝶呤、巯嘌呤为非周期特异性。 二氢叶酸还原酶抑制剂 甲氨蝶呤（MTX） 作用特点：本品与二氢叶酸还原酶（DHFR）有高亲和力，可竞争性地与DHFR结合，阻止FH2还原成FH4，DNA和RNA的合成中断，产生细胞