备课素材：紫杉醇的发现、结构和功能 2022—2023学年高二下学期生物人教版选择性必修3

紫杉醇的发现、结构和功能 2019版高中生物学选择性必修三说，我国科学家筛选出高产紫杉醇的细胞： 那么，什么是紫杉醇？ 紫杉醇（Taxol）是医药市场上最优秀的天然抗肿瘤药物之一，被认为是近20年内最有效的抗癌药物之一，同时也是全球销量第一的植物抗癌药。紫杉醇在临床上是用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗的一线药物，其国际医药市场需求巨大。 1960年，美国国立癌症研究所（NCI）与美国农业部（USDA）成立了一个合作项目：由农业部负责向NCI提供植物样本用于抗癌药物的筛选。1962年8月，受雇于农业部的植物学家Barclay从华盛顿州收集了数公斤的短叶红豆杉（Taxus brevifolia）的树皮和枝叶，并将它们寄给了NCI。短叶红豆杉（图1），也称太平洋紫杉（Pacific yew），在自然条件下生长速度缓慢，再生能力差。从小树苗长成大树需要数百年，广泛分布在美洲、欧洲和亚洲，是经过了第四纪冰川遗留下来的活化石植物，在地球上已有250万年的历史，被称为植物中的“大熊猫”。 图1. 短叶红豆杉 又过了两年，红豆杉样品被送到了北卡罗来纳州三角研究所天然产物实验室的Wall博士及其团队核心成员Wani博士（图2）手中。随后的研究发现，树皮的提取物对人口腔表皮样癌细胞有细胞毒性。然而，直到1966年，他们只能确定该活性化合物含有一些羟基（英文通常用-ol后缀表示羟基）。根据这一特征，加之其来源的植物属（Taxus），他们将该活性分子称为紫杉醇（taxol），但紫杉醇的结构式此时仍是未解之谜。 同年，Wall和Wani团队在分离和鉴定喜树碱的结构上取得成功，为抗癌药物喜树碱的研发奠定了坚实基础，NCI已经着手准备临床试验，一时间喜树碱的项目“看起来很热”。由于多数团队成员转去其它项目，紫杉醇的分离鉴定研究变得“无人问津”，Wall甚至劝告Wani“忘掉”短叶红豆杉。然而，Wani没有放弃，并坐了长达5年的“冷板凳”，在此期间，不断尝试将紫杉醇衍生化并期望获得单晶，进而鉴定结构。终于，在1971年，Wani成功得到了一个紫杉醇衍生物的单晶，并通过X射线衍射和核磁共振分析，完全确定了紫杉醇的结构！ 紫杉醇的结构如图3所示。它具有一个独特的6-8-6-4四环骨架，含有高达11个立体手性中心，且高度氧化。它的三维立体结构看起来就像一个“倒扣起来的碗”。化学家们无不感叹，紫杉醇是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。 图3. 紫杉醇的结构。 紫杉醇的结构一经发表，便引起了全球科学家的关注。但由于紫杉醇的来源稀缺且单一，Wani博士从13千克干树皮样中只能萃取出大约半克纯化过的紫杉醇（仅有0.004%的收率），这使得相关的研发进展较为缓慢。在当时，人们发现紫杉醇主要存在于短叶红豆杉的树皮中，想要提前只得剥取树皮，而剥取树皮会造成树木的死亡和生态环境的破坏。1979年，美国叶史瓦大学的分子药理学家Horwitz博士（图4）在Nature 上撰文，首次阐明了紫杉醇的独特抗癌机理。Horwitz博士发现该化合物是一种抗有丝分裂剂。在细胞有丝分裂时会形成大量微管构造物作为子细胞的骨架，在染色体分布至两子细胞后这些微管便分解，完成细胞分裂。紫杉醇能促进微管蛋白聚合，抑制微管蛋白的解聚（图5）。 紫杉醇促进微管蛋白聚合。 Horwitz博士对紫杉醇的抗癌机制的阐明是一个里程牌式的事件，紫杉醇的药物研发由此进入了加速期。1980年，紫杉醇进入到动物实验阶段，对树皮的需求已经达到了数吨的级别。如此大规模的开采红豆杉的树皮，引起了环保主义者的关注，并呼吁保护生物多样性和原生森林。更为棘手的是，研究人员发现紫杉醇有一个致命的缺陷：几乎完全不溶于水。事实上，无论紫杉醇被证明有多好，如果不能将其溶解以便可以进行静脉给药，它就毫无价值。但经过一年的尝试，NCI药物配方团队发现紫杉醇可溶于一种由蓖麻油制成的特殊制剂（商品名：Cremophor EL，聚氧乙烯蓖麻油，是一种非离子表面活性），这为紫杉醇进入人体临床试验铺平了道路。 1984年，紫杉醇被批准进入I期临床试验。1985年，紫杉醇II期临床也按计划开展。到1988年，NCI首次公布了II期临床结果，发现它对复发性卵巢癌的有效率也达到了惊人的30%！要知道在那个时代，这类患者已无其他有效疗法。紫杉醇一时间成为“炙手可热”的明星药物！与此同时，对红豆杉树皮的需求也到达了数十吨。据报道，仅1989年，就砍伐了大约6000棵红豆杉树，但仅仅提取到了1.9千克的紫杉醇。据统计，在那时要想满足全美国的卵巢癌患者的需求，那么就需要每年砍伐超过30万棵红豆杉树才可以，这种获取紫杉醇的做法显然不可持续，且严重破坏生态环境。 1989年，NCI决定将紫杉醇的后期开发